[發(fā)明專利]一種抗腫瘤藥物瑞博西尼中間體的合成方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910768774.1 | 申請日： | 2019-08-20 |
| 公開（公告）號： | CN110372706A | 公開（公告）日： | 2019-10-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 趙圣印;王文康;祝家楠;陳櫻 | 申請（專利權(quán)）人： | 東華大學(xué) |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 上海泰能知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31233 | 代理人： | 黃志達;魏峯 |
| 地址： | 201620 上海市*** | 國省代碼： | 上海;31 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 抗腫瘤藥物 二甲基 合成 二甲基丙烯酰胺 催化劑作用 二溴丙酰胺 氨基嘧啶 反應(yīng)路線 加成反應(yīng) 堿性條件 制備過程 環(huán)戊基 丙炔 親電 收率 脫溴 溴素 酰胺 | ||
1.一種瑞博西尼中間體的合成方法，包括以下步驟：
(1)將N,N-二甲基丙烯酰胺和溴素以摩爾比為1:1.0～1.5加入有機溶劑中，進行親電加成反應(yīng)，有機層水洗，除去有機溶劑，得到N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺，其中N,N-二甲基丙烯酰胺與有機溶劑的比例為30～45g:200～250mL；
(2)將步驟(1)中N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺與堿以摩爾比1:1.0～1.5在溶劑中攪拌反應(yīng)，萃取，除去溶劑，重結(jié)晶，得到N,N-二甲基丙炔酰胺，其中N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺與溶劑的比例為40～52g:200～250mL；
(3)將步驟(2)中N,N-二甲基丙炔酰胺、N-環(huán)戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶、催化劑、添加劑和堿以摩爾比1:0.5～2.0:0.2～1.0:0.2～1.0:1.0～2.0在溶劑中反應(yīng)，萃取，除去溶劑，重結(jié)晶，得到瑞博西尼中間體2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其中N,N-二甲基丙炔酰胺與溶劑的比例為1g:2～20mL；添加劑為四甲基乙二胺或N,N-二苯基草酸二酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(1)中有機溶劑為甲苯或者氯仿；親電加成反應(yīng)溫度為室溫，親電加成反應(yīng)時間為2～4h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(2)中堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或者氨基鈉；溶劑為四氫呋喃或甲苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(2)中攪拌反應(yīng)溫度為室溫～所用溶劑的回流溫度，攪拌反應(yīng)時間為1～10h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(3)中催化劑包括氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅或氯化鎳。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(3)中堿為碳酸鉀；溶劑為二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(3)中反應(yīng)溫度為90～100℃，反應(yīng)時間為12～24h。
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