[發明專利]氟取代的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的用途

在審

• 申請號: 201910767562.1
• 申請日: 2019-08-20
• 公開（公告）號: CN112402422A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 皮士卿;徐燕;楊代鴻;周志剛
• 申請（專利權）人: 湖南華納大藥廠股份有限公司;湖南新醫科技發展有限公司;湖南華納大藥廠科技開發有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K45/06;A61P35/02;A61P35/00;A61P9/10;A61P35/04;A61P19/00;A61P19/10;A61P11/00;A61P3/14;A61P3/00;A61P25/16;A61P19/02;A61P37/06
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本申請涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、活性代謝物、晶體、立體異構體、互變異構體或幾何異構體或者包含所述式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑化物、前藥、活性代謝物、晶體、立體異構體、互變異構體或幾何異構體的藥物組合物在制備預防或者治療與酪氨酸激酶相關的疾病的藥物中的用途。

技術領域

本申請屬于藥物化學領域，具體涉及一種氟取代的2-氨基噻唑-5-芳香甲酰胺用于治療和預防疾病和病癥或其藥物組合物在與酪氨酸激酶相關的疾病(例如免疫性疾病、腫瘤和神經疾病等疾病)中的預防或者治療用途。

背景技術

蛋白激酶是一類催化蛋白質磷酸化，從而改變其底物活性或與其他蛋白結合能力的酶。激酶信號通路為最常見的可逆翻譯后修飾形式，控制著細胞功能的許多方面。蛋白激酶異?；罨菒盒阅[瘤的主要標志，包括細胞增殖、存活、運動和代謝的改變，以及血管增生和逃避抗腫瘤免疫反應等疾病。

1.BCR-ABL

大量研究已經證實Bcr-Abl酪氨酸激酶在慢性粒細胞白血病(CML)發病機制中的作用。Nowell和Hungerford已報道22號染色體縮短與CML的關系。隨后Rowley證明這條染色體，即費城染色體(Ph)，是9號染色體和22號染色體長臂之間相互易位的結果。這種易位導致9號染色體的Abl致癌基因與22號染色體的斷點簇區域(Bcr)序列融合，產生嵌合的Bcr-Abl基因。Abl上游的Bcr序列在Bcr-Abl融合蛋白中的融合導致了構成激酶的激活。Bcr-Abl融合蛋白被分類為酪氨酸激酶，并成為藥物作用的靶點。因此，Bcr-Abl抑制劑為新的靶向治療小分子藥物的開發鋪平了道路。伊馬替尼(Imatinib),博舒替尼(Bosutinib),達沙替尼(Dasatinib),尼洛替尼(Nilotinib),拉多替尼(Radotinib),和帕納替尼(Ponatinib)已被批準用于治療慢性粒細胞白血病嗜酸性粒細胞增多綜合征、骨髓增生/骨髓增生性腫瘤、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病/淋巴細胞淋巴瘤。

盡管這些藥物提高了腫瘤患者的生存率，同時這些藥物也帶來了嚴重不良反應，如嚴重的腹瀉。這一問題尤其體現在胃和上消化道，因為口服后該部位的藥物濃度較高。在該藥物濃度下，選擇性差的酪氨酸酶抑制劑(TKIs)能抑制胃腸道中大量表達的蛋白激酶，導致嚴重的常見劑量相關的毒性反應。

2.BTK

Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)是一種非受體激酶，已經被證實為X-連鎖無丙種球蛋白血癥的遺傳因素。BTK在致癌信號中起到了至關重要的作用，該信號對于許多B細胞惡性腫瘤的白血病細胞的增殖和生存有重要作用。因此，BTK是開發B細胞惡性腫瘤小分子抑制劑的關鍵靶點。

近年來，這種激酶的小分子抑制劑在動物模型和臨床研究中表現出了良好的抗腫瘤活性。例如依魯替尼(ibrutinib)于2013年被批準用于套細胞淋巴瘤的治療，2014年批準用于慢性淋巴細胞白血病的單一治療。阿卡拉布替尼(Acalabrutinib)已于2017年批準用于口服治療套細胞淋巴瘤。依魯替尼和阿卡拉布替尼是BTK不可逆抑制劑，可與Cys481形成共價鍵。在目前的適應癥中，兩種藥物很少開發除腫瘤以外的適應癥，因其不可逆修飾非靶向親核物質引起的不良反應太大。