[發明專利]一種米諾膦酸關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201910763350.6
• 申請日: 2019-08-19
• 公開（公告）號: CN112390794B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 徐紅;朱安國;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種米諾膦酸關鍵中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：將化合物Ⅵ即4-氯乙酰乙酸乙酯先與氨反應，得到化合物Ⅴ，再將化合物Ⅴ與化合物Ⅳ在[Cu]類催化劑的催化下反應，得到化合物Ⅲ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；化合物Ⅲ經濃鹽酸水解后，得到化合物Ⅱ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；反應式如下：

；

其中，所述X為Cl、Br、OH基團中的一種；在制備化合物Ⅲ的過程中，所述的[Cu]類催化劑為氧化亞銅、碘化亞銅、銅粉中的一種。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

將化合物Ⅵ即4-氯乙酰乙酸乙酯、氨的溶液，依次加入高壓反應釜中，用氨氣置換，控溫密閉反應，反應結束，冷卻，得到化合物Ⅴ，未分離純化，直接向反應體系中加入[Cu]類催化劑、化合物Ⅳ，繼續控溫反應，反應完成，冷卻至室溫，將反應釜中物料轉移至萃取劑和冰水的混合體系中，攪拌萃取，有機相減壓濃縮，得到化合物Ⅲ咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；

將化合物Ⅲ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺溶解在醇類溶劑中，加入濃鹽酸，控溫反應，冷卻析晶，抽濾，烘干，得到化合物Ⅱ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在制備化合物Ⅴ的過程中，所述4-氯乙酰乙酸乙酯與氨的投料摩爾比為1：3.0～5.0。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在制備化合物Ⅴ的過程中，所述反應溫度為50～70℃。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在制備化合物Ⅲ的過程中，所述4-氯乙酰乙酸乙酯與[Cu]類催化劑投料摩爾比為1:0.01～0.05。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在制備化合物Ⅲ的過程中，所述反應溫度為60～80℃。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在制備化合物Ⅲ的過程中，所述萃取溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、異丙醚、氯苯中的一種或其組合。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在制備化合物Ⅱ的過程中，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或組合；所述的控溫反應為回流反應。

9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在制備化合物Ⅱ的過程中，所述咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺與濃鹽酸的投料摩爾比為1：0.10～0.15。