[發(fā)明專利]一種米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910763350.6
• 申請(qǐng)日: 2019-08-19
• 公開（公告）號(hào): CN112390794B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐紅;朱安國(guó);劉忠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，提供一種米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，以4?氯乙酰乙酸乙酯先與氨的有機(jī)溶液反應(yīng)，得到化合物Ⅴ，再將化合物Ⅴ與化合物Ⅳ在[Cu]類催化劑的催化下反應(yīng)，得到化合物Ⅲ咪唑并[1,2?a]吡啶?3?乙酰胺；化合物Ⅲ經(jīng)濃鹽酸水解后，得到化合物Ⅱ咪唑并[1,2?a]吡啶?3?乙酸，該方法反應(yīng)條件簡(jiǎn)單、原料利用度高、收率高、純度高，對(duì)環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法。

背景技術(shù)

米諾膦酸(Minodronic?acid)，化學(xué)名為1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1，1-雙膦酸一水合物，該化合物為日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)社與日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社聯(lián)合研發(fā)的第三代含氮雜芳基雙膦酸鹽衍生物。2009年1月由日本厚生省批準(zhǔn)上市，用于治療骨質(zhì)疏松以及由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥，該化合物抗骨吸收活性高，分別為阿侖膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，并且具有拮抗骨髓瘤和腫瘤引起的骨質(zhì)溶解作用，因此具有廣闊的市場(chǎng)前景。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

目前報(bào)道的關(guān)于米諾膦酸的合成工藝主要有以下幾種：

1)合成路線1為L(zhǎng)uidi?Almirante在J.Med.Chem，1969，12(1)：122-126文獻(xiàn)中以及皮士卿在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2004，35(4)：193-194中公開的一種合成路線，具體如下：

該方法以2-咪唑并[1，2-a]吡啶為原料，與多聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽進(jìn)行曼尼希反應(yīng)得到3-[(N，N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶，與溴乙烷反應(yīng)形成季銨鹽，再與氰化鈉反應(yīng)得到3-氰乙基咪唑并[1，2-a]吡啶，再在堿性條件下水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。此方法用到了劇毒的氰化鈉，操作危險(xiǎn)，不易控制，環(huán)境不友好，同時(shí)副反應(yīng)較多，生成的產(chǎn)品較難純化，反應(yīng)步驟多，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2)合成路線2專利文獻(xiàn)CN101531681A公開了—種高純度米諾膦酸及其制備方法，報(bào)道的合成路線如下：

此種方法是以丁二酸單乙酯酰氯為起始原料，用三叔丁氧基氫化鋁鋰還原，再經(jīng)過(guò)溴化后與2-氨基吡啶反應(yīng)生成化合物2-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶)乙酸乙酯，再經(jīng)過(guò)水解得到化合物2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸，最后在甲苯中磷酸化得到最終產(chǎn)物。此種方法雖然路線較短，但是起始原料丁二酸單乙酯酰氯不易購(gòu)得，且在溴化過(guò)程中需要大量的高腐蝕性、強(qiáng)刺激性和易揮發(fā)的液溴及三甲基氯硅烷，對(duì)環(huán)境、操作人員及設(shè)備造成較大的危害，而且所需還原劑三叔丁氧基氫化鋁鋰價(jià)格較貴，在大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)中成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3)合成路線3由文獻(xiàn)(Chem.Pharm.Bull,1998,46(11),1703)報(bào)道了一種米諾膦酸的制備方法，具體路線如下：

該合成路線通過(guò)2-氨基吡啶與4-溴乙酰乙酸乙酯環(huán)合后經(jīng)水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再經(jīng)雙磷酸化后得到米諾膦酸。該方法制備過(guò)程中環(huán)合反應(yīng)時(shí)副產(chǎn)物多(主要是2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯)，反應(yīng)收率低，而且副產(chǎn)物不易去除，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。另外，2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸在專利CN101973993A、CN102153585A、CN102093352A、CN105111238A、CN105837635A中都有類似的合成方法。

4)合成路線4專利文獻(xiàn)CN102875602A公開了一種米諾膦酸水合物的制備方法，該方法先將酮基保護(hù)，再與2-氨基吡啶發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后脫酮基保護(hù)后發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，最后在經(jīng)過(guò)水解、雙磷酸化等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物米諾膦酸。具體工藝路線如下：