[發(fā)明專利]一種米諾膦酸的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910763344.0
• 申請日: 2019-08-19
• 公開（公告）號: CN112390823A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 苑國春;朱安國;劉忠
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，提供一種米諾膦酸的合成方法，本發(fā)明將化合物Ⅲ咪唑并[1,2?a]吡啶?3?乙腈、氯化氫的ROH溶液加入到相應(yīng)ROH溶劑中，控溫反應(yīng)，得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ與水、三氯化磷反應(yīng)得到米諾磷酸；該方法反應(yīng)條件溫和，操作過程簡便，生產(chǎn)成本低，所制得的米諾磷酸具有較高的純度、收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種米諾膦酸的合成方法。

背景技術(shù)

米諾膦酸(Minodronic acid)，化學名為1-羥基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1,1-雙膦酸一水合物，該化合物為日本山之內(nèi)制藥株式會社與日本小野藥品工業(yè)株式會社聯(lián)合研發(fā)的第三代含氮雜芳基雙膦酸鹽衍生物。2009年1月由日本厚生省批準上市，用于治療骨質(zhì)疏松以及由骨質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥，該化合物抗骨吸收活性高，分別為阿侖膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，并且具有拮抗骨髓瘤和腫瘤引起的骨質(zhì)溶解作用，因此具有廣闊的市場前景。其化學結(jié)構(gòu)如下所示：

目前報道的關(guān)于米諾膦酸的合成工藝主要有以下幾種：

1)合成路線1Luidi Almirante在J.Med.Chem，1969，12(1)：122-126以及皮士卿在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2004，35(4)：193-194中公開的一種合成路線如下：

該方法以2-咪唑并[1，2-a]吡啶為原料，與多聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽進行曼尼希反應(yīng)得到3-[(N，N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶，與溴乙烷反應(yīng)形成季銨鹽，再與氰化鈉反應(yīng)得到3-氰乙基咪唑并[1，2-a]吡啶，再在堿性條件下水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。此方法用到了劇毒的氰化鈉，操作危險，不易控制，環(huán)境不友好，同時副反應(yīng)較多，生成的產(chǎn)品較難純化，反應(yīng)步驟多，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2)合成路線2專利CN101531681A(2009-09-16)：—種高純度米諾膦酸及其制備方法，報道的合成路線如下：

此種方法是以丁二酸單乙酯酰氯為起始原料，用三叔丁氧基氫化鋁鋰還原，再經(jīng)過溴化后與2-氨基吡啶反應(yīng)生成化合物2-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶)乙酸乙酯，再經(jīng)過水解得到化合物2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸，最后在甲苯中磷酸化得到最終產(chǎn)物。此種方法雖然路線較短，但是起始原料丁二酸單乙酯酰氯不易購得，且在溴化過程中需要大量的高腐蝕性、強刺激性和易揮發(fā)的液溴及三甲基氯硅烷，對環(huán)境、操作人員及設(shè)備造成較大的危害，而且所需還原劑三叔丁氧基氫化鋁鋰價格較貴，在大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)中成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3)文獻(Chem.Pharm.Bull,1998,46(11),1703)報道了一種米諾膦酸的制備方法，合成路線如下：

該合成路線通過2-氨基吡啶與4-溴乙酰乙酸乙酯環(huán)合后經(jīng)水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，再經(jīng)雙磷酸化后得到米諾膦酸。該方法制備過程中環(huán)合反應(yīng)時副產(chǎn)物多(主要是2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯)，反應(yīng)收率低，而且副產(chǎn)物不易去除，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。另外，2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸在專利CN101973993A、CN102153585A、CN102093352A、CN105111238A、CN105837635A中都有類似的合成方法。

4)合成路線4專利CN102875602A公開了一種米諾膦酸水合物的制備方法，該方法先將酮基保護，再與2-氨基吡啶發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后脫酮基保護后發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，最后再經(jīng)過水解、雙磷酸化等步驟得到目標產(chǎn)物米諾膦酸。具體工藝路線如下：