[發明專利]一類茄呢基硫代水楊酸化合物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201910756355.6
• 申請日: 2019-08-16
• 公開（公告）號: CN110615891B
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發明（設計）人: 劉蕾;侯甜;熊瑤;宋仕永
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C08G65/334
• 分類號: C08G65/334;C07C323/62;C07C319/14;A61K31/704;A61P35/00;A61K47/20;A61K9/107
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 張麗

本申請公開了一類茄呢基硫代水楊酸化合物、其制備方法及應用，屬于藥用高分子材料和生物醫藥領域，所述化合物的結構式如下：、或。本申請通過以茄呢醇為基本單元，通過溴化反應并引入硫醚鍵的兩步驟得到最終產物STS，反應操作簡單并且安全有效。通過紅外光譜法以及核磁、質譜、元素分析的表征，確證了目標化合物的成功合成。然后以茄呢基硫代水楊酸為疏水骨架，通過與聚乙二醇的反應通過酯鍵和腙鍵共價結合得到結構不同的兩親性聚合物材料，同時負載DOX，應用于藥物傳遞系統。通過對核磁表征說明成功的制備出兩親性聚合物材料；證明了材料和載藥聚合物都有其良好的抗腫瘤效果。

技術領域

本發明屬于藥用高分子材料和生物醫藥領域，具體涉及一類茄呢基硫代水楊酸化合物、其制備方法及應用。

背景技術

茄呢醇（Solanesol）又稱九聚異戊二烯醇，為45個碳原子的萜類烯醇，作為一種天然的化合物廣泛存在于煙草﹑馬鈴薯等茄科植物中。主要用于合成含有異戊二烯結構的復雜化合物，如CoQ10、Vk等。茄呢醇具有抗菌、消炎和治療潰瘍等作用，能有效清除自由基而受到廣泛的關注。

Edward P. Serebryakov等人研究表明異戊二烯類似物（SDB）可明顯降低腫瘤細胞的多藥耐藥性，增強藥物對癌細胞的殺滅作用，所以可以作為一種天然的增敏劑。結構如下：。

聚合物膠束在難溶性藥物的傳載中展現出優越的性能和應用前景而備受關注。然而，載體的大量使用必將導致體內的蓄積毒性。自身具有藥理活性的載體兼具藥物載體和治療雙重作用，則能夠最大限度地提高癌癥治療的效果且降低系統毒性成為一類新型的藥物載體。而選取的茄呢醇擁有更長的碳鏈，作為膠束的疏水內核能夠提供更高的穩定性及載藥能力。基于對表面活性劑P-gp作用機理的認識，在茄呢醇衍生物分子上引入一定的質子受體基團（如酯基），能夠與帶有豐富質子給體的P-gp跨膜片段（Trans-membranceSequence）之間形成氫鍵連接，當這種親和力大于P-gp與藥物的作用時，該衍生物就能起到抑制P-gp的效果，從而能夠提高細胞對藥物的吸收，逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性。在前期抗腫瘤試驗中，發明人亦發現了茄呢醇衍生物的抗腫瘤活性及與DOX協同作用。然而，由于該體系化學基團結構單一（琥珀酸酯），其抗腫瘤活性十分有限，有必要引入新的化學基團（如硫代水楊酸酯基團）調節其抗腫瘤活性。此外，這種具有藥理活性的載體材料構建納米載藥系統輸送抗腫瘤藥物，類似于腫瘤治療的藥物聯用，其中存在的協同的抗腫瘤效果及機制都值得進一步的研究。

聚合物材料中引入pH敏感基團，對于pH刺激-響應或者說pH敏感型膠束更適用于抗癌類藥物的傳遞。相對于正常組織細胞而言，腫瘤細胞外環境呈弱酸性（pH在6.8左右），當pH敏感膠束通過EPR效應選擇性富集在腫瘤組織后，腫瘤弱酸性環境能夠促發藥物的釋放。當膠束經細胞內吞作用進入細胞以后，藥物釋放作用于細胞核，從而殺死腫瘤細胞。

因此，選取具有抗腫瘤活性的茄尼基硫代水楊酸作為疏水段和mPEG作為親水段，將腙鍵引入到嵌段聚合物主鏈，將其作為親水段和疏水段的連接點，賦予親水段和疏水段生物相容性和生物可降解性，基于斷裂-解離-釋放。最終釋放出活性基團和化療藥，達到聯合協同抗腫瘤作用，降低多要藥耐藥性的發生，降低毒副作用、提高療效。故設計兩種具有抗腫瘤作用的茄尼醇衍生物的膠束及其制備方法具有十分的必要性、可行性和創新意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一類茄呢基硫代水楊酸化合物、其制備方法及應用。

基于上述目的，本發明采取如下技術方案：

一類茄呢基硫代水楊酸化合物，所述化合物的結構式如下：

、 或。

上述茄呢基硫代水楊酸化合物的制備方法，包括如下過程：