[發(fā)明專利]吡咯并吡唑類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910753530.6
• 申請日: 2019-08-15
• 公開（公告）號: CN112390801A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發(fā)明（設計）人: 任峰;王顯連;徐詠梅;陳春麟;蔡金娜
• 申請（專利權）人: 上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司;美迪西普亞醫(yī)藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4162;A61P1/04;A61P1/00;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙) 31261
• 代理人: 鄭優(yōu)麗;熊子君

本發(fā)明涉及吡咯并吡唑類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用。具體的說，本發(fā)明涉及一類通式(I)所示的新的吡咯并吡唑類衍生物、其制備方法以及其本身或含有此類衍生物的藥物組合物作為治療劑，特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀離子競爭性酸阻滯劑(P?CABs)在生物醫(yī)藥中的用途。其中通式(I)中的各取代基(R¹、R²、R³、R⁴)與說明書中的定義相同。

技術領域

本發(fā)明涉及一類新的吡咯并吡唑類衍生物、其制備方法以及其本身或含有此類衍生物的藥物組合物作為治療劑特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CABs)的用途。

背景技術

消化性潰瘍主要指發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍。雖然有地區(qū)差異，但消化性潰瘍發(fā)病率通常占總人口的10％～20％，是一多發(fā)病、常見病。潰瘍的形成有各種因素，其中酸性胃液對黏膜的消化作用是潰瘍形成的基本因素。因此，抑制胃酸分泌逐漸成為治療消化性潰瘍類疾病的首選方法。

自1988年第一個質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors，PPIs)奧美拉唑上市以來，至今全球已有數(shù)個PPIs產(chǎn)品上市，包括蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和艾司奧美拉唑等。PPIs已經(jīng)成為治療胃酸相關性疾病包括消化性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征等疾病的首選藥物。質(zhì)子泵(Proton Pump)實質(zhì)為H⁺/K⁺-腺苷三磷酸酶(H⁺/K⁺-ATPase)，它特異性的將質(zhì)子(H+)泵入胃腔從而形成胃內(nèi)的強酸性。質(zhì)子泵抑制劑可以抑制質(zhì)子泵的活性從而調(diào)節(jié)質(zhì)子泵介導的胃酸分泌。

鉀離子競爭性酸阻滯劑(Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)是一類新型的胃酸阻滯劑，它通過可逆的、與鉀離子(K⁺)競爭性的結合H⁺/K⁺-ATPase從而起到抑制H⁺/K⁺-ATPase酶活性的作用。與PPIs相比較，P-CABs具有親脂性、弱堿性以及在酸性(低pH)條件下穩(wěn)定等特點。同時，P-CABs具有起效迅速以及比較容易達到抑酸效果等優(yōu)勢。

第一款P-CABs新藥沃諾拉贊于2014年在日本上市，用于治療胃酸相關疾病如消化性潰瘍。一系列的鉀離子競爭性酸阻滯劑結構也已經(jīng)被公開。但仍然需要開發(fā)結構類型多樣性的具有更好成藥性的新化合物。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明的目的在于提供新的結構類型且具有優(yōu)異的效果和作用的用于治療胃酸相關疾病如消化性潰瘍的化合物。

一方面，本發(fā)明提供一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中：

n＝1或2；

R¹選自氫原子、鹵素或烷基；

R²選自氫原子、鹵素、羥基或烷基；

R³、R⁴各自獨立選自氫原子、任選地被取代的烷基或任選地被取代的環(huán)烷基。

優(yōu)選地，n＝1或2；

R¹為鹵素；

R²選自氫原子或鹵素；

R³、R⁴各自獨立選自氫原子、任選地被取代的C_1～3烷基或任選地被取代的三元、四元、五元或六元環(huán)烷基。

優(yōu)選地，n＝1或2；