[發(fā)明專利]甘氨膽酸酯、其制備方法及甘氨膽酸的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910740459.8
• 申請(qǐng)日: 2019-08-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112390844A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王啟衛(wèi);韓潔;曾祥貴;黃晴菲;范挺;曾凡瓊;羅媛;朱槿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司;中國(guó)科學(xué)院大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J41/00
• 分類號(hào): C07J41/00
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51217
• 代理人: 賀理興

本發(fā)明提供了一種甘氨膽酸酯的制備方法、一種甘氨膽酸酯以及一種甘氨膽酸的制備方法，本發(fā)明的甘氨膽酸酯的制備方法，使用氮雜卡賓衍生物作為縮合試劑，在較廣的溶劑范圍內(nèi)通過(guò)“一鍋法”就能高效完成甘氨膽酸酯的合成，收率可達(dá)到90％以上，且反應(yīng)條件溫和，可適用于絕大多數(shù)甘氨膽酸酯的制備，能夠更好的適用于放大及工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種甘氨膽酸酯、其制備方法及甘氨膽酸的制備方法。

背景技術(shù)

膽酸是一類人體內(nèi)源性親水性膽汁酸，可有效治療原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎及病毒性肝炎等多種膽汁淤積性疾病。膽酸在分泌到膽囊之前，通過(guò)BA-CoA氨基酸N-酰化酶轉(zhuǎn)移酶(BAAT)與甘氨酸結(jié)合，形成甘氨膽酸，隨膽汁排入小腸，隨后進(jìn)入肝臟，不斷地進(jìn)行并形成人體內(nèi)肝腸循環(huán)。在人體中，膽酸N-酰化過(guò)程中的改變和缺陷是導(dǎo)致一系列嚴(yán)重肝病的原因，有研究表明可以使用甘氨膽酸作為人體內(nèi)膽酸合成及代謝過(guò)程異常的診斷工具。

此外，有研究表明，甘氨膽酸鹽能顯著抑制鼻腔粘膜內(nèi)蛋白水解酶的活性，降低胰島素在粘膜內(nèi)的降解速度，對(duì)整個(gè)呼吸道水解蛋白酶的活性都有一定的抑制作用。也有報(bào)道指出，甘氨膽酸對(duì)于弗氏完全佐劑所致炎癥大鼠外周血中的一氧化氮含量具有顯著降低作用，表明甘氨膽酸具有顯著的抗炎作用。

基于甘氨膽酸在藥物及生物診療中的一系列重要應(yīng)用，發(fā)展簡(jiǎn)單高效的甘氨膽酸合成技術(shù)具有十分重要的意義。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于甘氨膽酸或其衍生物的制備方法主要有以下三種：疊氮化法、混合酸酐法和縮合劑法。

1937年，F(xiàn)rank Cortese(JACS.1937,5(2):532.)報(bào)道了使用疊氮化法制備甘氨膽酸的方法。該方法在低溫條件下制備疊氮膽酸中間體，該中間體再進(jìn)一步與甘氨酸反應(yīng)得到相應(yīng)的甘氨膽酸。由于該中間體疊氮膽酸的穩(wěn)定性較差且存在一定安全隱患，因此在大量制備方面存在一定的缺陷。

2010年，龔啟明等人報(bào)道了混合酸酐法，以熊去氧膽酸為原料，與氯甲酸乙酯反應(yīng)形成混酐，再與甘氨酸乙酯反應(yīng)得到甘氨熊去氧膽酸乙酯，最后在堿性條件下水解得到甘氨熊去氧膽酸，收率可達(dá)到90％以上。2014年，葉俊等人報(bào)道了使用混合酸酐法制備甘氨膽酸鈉的方法，以氯甲酸乙酯作為活化試劑，膽酸經(jīng)過(guò)活化后與甘氨酸反應(yīng)得到甘氨膽酸，分離后繼續(xù)與氫氧化鈉反應(yīng)得到高純度的甘氨膽酸鈉。這類反應(yīng)在反應(yīng)過(guò)程中使用了屬于管制類藥品且劇毒的氯甲酸乙酯，從安全性方面考慮其在工業(yè)生產(chǎn)中存在一定缺陷，不適合大規(guī)模制備反應(yīng)。

2012年，Qingyong Li(Letters in Drug DesignDiscovery.2012,9:573-580)報(bào)道了利用N-羥基琥珀酸亞胺活化膽酸羧基形成活性中間體，該中間體進(jìn)一步與甘氨酸反應(yīng)，以DMSO作為溶劑，在三乙胺做催化劑的條件下得到目標(biāo)產(chǎn)物甘氨膽酸。這種方法由于底物甘氨酸的溶解性差，中間體與甘氨酸的縮合反應(yīng)必須使用二甲亞砜做溶劑，該溶劑極性大、沸點(diǎn)高，后處理操作復(fù)雜；而且該方法需要分兩步進(jìn)行，操作不簡(jiǎn)便。

1997年，Toshiaki Momose等(lipids.1997,32:775-778.)公開(kāi)了一種在室溫條件下，以焦碳酸二乙酯(DEPC)為縮合試劑，以較高的收率得到甘氨膽酸的方法。該方法反應(yīng)條件溫和，通過(guò)重結(jié)晶或反相色譜柱得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是該縮合劑DEPC價(jià)格昂貴，不適合大批量工業(yè)化生產(chǎn)推廣。

1997年，Bishambar Dayal(lipids.1997,32:1331-1340)使用2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)作為縮合試劑，與甘氨酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)，在微波輔助的條件下得到一系列甘氨膽酸酯的衍生物，在堿性條件下進(jìn)一步水解得到一系列甘氨膽酸衍生物，但是該方法需要借助微波輔助，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。