[發明專利]一種表面羧基化納米纖維素、藥物制劑及其在治療肥胖癥的應用

在審

• 申請號: 201910733680.0
• 申請日: 2019-08-09
• 公開（公告）號: CN112336741A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 張強;馬欣然;王力
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K31/717
• 分類號: A61K31/717;A61P1/00;A61P3/04;C08B15/04
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明涉及到生物醫藥領域，是一種用于治療肥胖癥和其它與腸道相關的慢性疾病的藥物制劑。該藥物制劑的核心成分是表面羧基化納米纖維素。本發明所提到的納米纖維素減肥制劑溶液在胃酸環境(pH＝1～3)中迅速由液體轉變成水凝膠狀態，進而通過增加飽腹感和減小食欲起到減肥作用；當進入腸道環境(小腸pH＝6.5?7，大腸pH＝5?7)，該水凝膠又轉變成溶液狀態并順利排出體外。本發明藥物制劑的組成生物安全高、減肥效果顯著，不會造成人體嚴重副作用。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，是一種表面羧基化納米纖維素、藥物制劑，以及其在治療肥胖癥和其它與腸道相關的慢性疾病的藥物中的應用。

背景技術

肥胖癥是現代社會的一種流行病，隨著人們生活水平的提高，肥胖人群的比例也越來越高。肥胖癥還可以誘發包括糖尿病，心腦血管疾病以及非酒精性脂肪性肝炎等。目前還沒有令人滿意的安全有效的減肥手段。對于體重超重的人群，通常通過手術切胃，或者在胃里植入水袋等方式來減少進食量，進而達到減肥的目的，然而手術會給患者帶來巨大痛苦，并且可能會產生貧血、骨質疏松等副作用。服用減肥藥也可以收到一定的減肥效果，但是以往的減肥藥都是通過靶向大腦的神經回路來抑制食欲或者刺激產生飽腹感，因此具有很大的副作用。2019年4月，美國生物技術公司Gelesis宣布旗下一種新型的治療肥胖癥的藥物Plenity通過了FDA批準，該藥物成分是改性纖維素(羧甲基纖維素)和檸檬酸，兩種物質通過化學交聯形成具有微觀三維網絡結構的水凝膠微粒，進一步，這些微粒被制成粉體藥物。該藥物進入胃部之后能夠迅速吸水膨脹并形成水凝膠微粒，這些微粒會占據胃容量空間，進而引發飽腹感。該藥物的優點在于不是通過抑制大腦的神經回路產生飽腹感，而是通過物理性占據胃部空間引發飽腹感，因此具有很高的安全性。Plenity的成功開辟了治療肥胖癥的新思路和新方法。

本發明所涉及藥物和Plenity減肥藥物在藥物組成，水凝膠形成原理，降解方式等諸多方面有著本質的區別。首先，本發明所涉及藥物和Plenity減肥藥物在藥物組成不同。Plenity減肥藥物由羧甲基纖維素和檸檬酸組成，而本發明藥物由表面羧基化納米纖維素組成。進一步需要說明的是Plenity減肥藥物用到的羧甲基纖維素是再生纖維素分子，而本發明藥物用到的表面羧基化納米纖維素是具有納米結構的新型纖維素材料，并且其他研究者發表論文已證明納米纖維素可以吸附油脂和膽汁，進而延緩胃腸道內脂肪酶對油脂的降解，降低人體對油脂的吸收。其次，本發明所涉及藥物和Plenity減肥藥物形成水凝膠的原理不同。在Plenity藥物中，羧甲基纖維素和檸檬酸是通過化學鍵交聯形成的水凝膠；而在本發明所涉及藥物中，表面羧基化納米纖維素的懸浮液對pH具有響應性，在pH4條件下為液體狀態，而在胃酸環境(pH＝1-3)下，纖維素表面羧基質子化誘發納米纖維素之間形成氫鍵，進而迅速轉變成水凝膠。最后，本發明所涉及藥物和Plenity減肥藥物在降解原理方面不同。Plenity減肥藥物從胃部進入腸道后，由于脂鍵的水解會導致水凝膠部分降解，而本發明所涉及藥物進入腸道后，由于pH的改變(小腸pH＝6.5-7，大腸pH＝5-7)，該藥物會迅速由水凝膠狀態轉變為溶液狀態。

發明內容

本發明提出了一種表面羧基化納米纖維素，所述納米纖維素結構為纖維素分子通過分子間氫鍵形成的橫截面直徑在納米尺度的棒狀或線狀納米材料，所述納米纖維素表面通過化學修飾或物理結合的方法引入羧基基團或者帶有羧基的分子基團。

其中，所述納米纖維素尺寸范圍是：長度為0-1000微米，橫截面直徑為5-1000納米；優選地，為長度為1-100微米，橫截面直徑為3-50納米。

其中，所述納米纖維素來源包括但不限于從木材或植物秸稈提取的微米纖維素和納米纖維素、從谷物和豆類提取的微米纖維素和納米纖維素、基于海藻來源的納米纖維素、基于細菌發酵來源的納米纖維素等。

本發明還提出了一種表面羧基化納米纖維素的制備方法，所述制備方法包括以下方法之任意一種或幾種：

方法一：納米纖維素表面羥基基團被氧化成羧基基團而制得所述表面羧基化納米纖維素；