[發明專利]靶向CYP1B1酶的用于放射性18

有效

• 申請號: 201910731604.6
• 申請日: 2019-08-08
• 公開（公告）號: CN112341445B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 孟青青;陳冬梅;范琪琪;李紹順;董金云;崔家華;王增濤
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 莊文莉

本發明公開了一種靶向CYP1B1酶的用于放射性¹⁸F標記的探針前體；所述探針前體包括能與CYP1B1酶結合的親和配體、可用于¹⁸F快速標記的螯合基團和用于連接配體和螯合基團的連接鏈；所述連接鏈包含多個乙二醇片段；所述親和配體為α?萘黃酮衍生物，可用于¹⁸F快速標記的螯合基團為1,4,7?三氮雜環壬烷?1,4?二乙酸分子。本發明是一種可與腫瘤特異性表達的CYP1B1酶結合，并能用于¹⁸F標記的分子探針前體，進行放射性標記后可在PET顯像中顯示腫瘤中CYP1B1酶的水平使腫瘤可視化。本發明將有效促進分子影像學技術在腫瘤診斷的應用。

技術領域

本發明涉及PET顯像和腫瘤診斷領域，涉及一種靶向CYP1B1酶的用于放射性核素¹⁸F標記的探針前體；具體來說是一種由乙二醇鏈將可用于¹⁸F標記的螯合基團與能與細胞色素P450 1B1酶特異性結合的配體連接在一起組成的診斷試劑復合物，在進行放射性¹⁸F標記后可在PET顯像中通過顯示細胞色素P450 1B1酶的水平使腫瘤可視化，用于腫瘤診斷。

背景技術

相比于傳統的醫學成像，分子影像學在腫瘤的早期診斷中呈現出更良好的應用前景。其通過分子探針對腫瘤組織的特異性靶點的高親和力富集作用，從而在腫瘤發生早期甚至在癥狀出現之前即對腫瘤進行顯像，起到早期診斷的效果。隨著腫瘤生物學的發展，許多癌癥的特異性生物標記物都被發現和確證。分子影像的發展有賴于細胞水平和分子水平特異性影像探針的發現。目前這一新的領域已經成為研究熱點，其有助于腫瘤早期診斷個體化治療方案的制定。

非侵襲性的分子影像探針通常由兩部分組成，其一為靶向腫瘤分子標記物的特異性配體，其二為不同影像學模態所對應的信號分子，二者通過共價或非共價的化學鍵相連獲得分子探針，從而實現探針在腫瘤部位的富集并對其進行實時顯像。分子標記物一般為在腫瘤組織中特異性表達的生物分子，如酶、受體、核酸等，近年來許多標記物都被報道用于腫瘤的分子成像，包括葉酸受體、整合素受體、血管表皮生長因子受體等。常見的成像手段包括超聲成像、X-射線計算機斷層成像、光學成像、核磁共振成像、核醫學成像等，每一種成像模態都有各自的優勢并廣泛應用于臨床前及臨床研究中。

正電子發射斷層(PET)顯像屬于核醫學成像，通過放射性標記特定物質，監測該物質在代謝中的聚集，來反映生命代謝活動的情況，達到診斷的目的。相較于磁共振分子顯像、光學分子顯像和單光子發射計算機斷層(SPECT)顯像，PET顯像具備了以下顯著優點：(1)動態獲取動力學資料，顯像迅速。(2)靈敏度高，可測定p-摩爾甚至 f-摩爾數量級的配體濃度。(3)選用的顯像劑，多為正電子核素(如¹¹C和¹⁸F)標記分子，不產生藥理毒副作用。PET顯像技術在靶向腫瘤表面特異性受體方面有著廣泛的應用前景。PET顯像技術的先決條件和核心技術是分子探針，因此設計和開發具有腫瘤組織高度特異性的分子成像探針，對腫瘤診斷至關重要。目前臨床上所用的PET顯像探針有氟脫氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)、¹⁸F-胸腺嘧啶(¹⁸F-FLT)、16α-¹⁸F-17β-雌二醇(¹⁸F-FES) 等，仍然有非特異性針對腫瘤成像的問題存在。而一些以整合素、血管內皮生長因子、 HER受體蛋白等為標靶的新型探針，也因為靶標在正常的組織器官中有分布，造成在體內較高的本底信號，降低了對于腫瘤顯像的特異性。因此以早期病變的腫瘤細胞中特異性產生的生物標志物為分子靶標，用于腫瘤的早期診斷得分子探針將有效促進分子影像學技術在腫瘤診斷及個體化治療中的應用。