[發明專利]一種替格瑞洛的制備方法

有效

• 申請號: 201910728563.5
• 申請日: 2019-08-08
• 公開（公告）號: CN110467619A
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 段陳平;李君偉;王敏錦;趙斌;羅霞
• 申請（專利權）人: 山西德元堂藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于化學藥物技術領域，具體涉及一種替格瑞洛的制備方法，該制備方法中采用不蒸甲苯工藝方法，該方法得到替格瑞洛中雜質P含量低，并且省略了蒸甲苯的步驟，縮短生產周期，提高生產效率；甲苯在隨后分相過程中可以全部分出回收，減少了在減壓濃縮的過程中甲苯的損耗，及在減壓濃縮的過程中甲苯氣體對空氣的污染；由于成品在濃縮的過程中相對不穩定，溫度高會產生難以去除的雜質，控溫精度要求高。省略了蒸甲苯的步驟，可以提高產品的純度；省略了有機相的干燥步驟，省略了無水硫酸鈉的使用，減少了操作步驟，提高了生產效率，減少了危廢的產生。

技術領域

本發明屬于化學藥物技術領域，具體涉及一種替格瑞洛的制備方法。

背景技術

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，是一種常見的嚴重的心血管疾病，也是冠心病的一種嚴重類型。ACS包括急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不穩定型心絞痛(UA)。抗血栓形成藥在ACS治療中發揮著重要作用。臨床使用的抗血栓形成藥按其作用機制可分為抗凝血藥、抗血小板藥及溶栓藥。其中的抗血小板藥又可分為環氧化酶抑制劑、ADP(P2Y12)受體拮抗劑、GPIIb/IIIa受體拮抗劑等。在急性冠脈綜合征(ACS)持續增長的今天，抗血小板治療仍是當前ACS的重要治療措施之一。替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶類(CPTP)口服抗血小板藥物，ATC代碼為B01AC24。替格瑞洛為非前體藥，無須經肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12ADP受體可逆性結合。PLATO研究結果顯示，替格瑞洛治療12個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16％，同時顯著降低心血管死亡達21％。基于替格瑞洛治療給ACS患者帶來的獲益，國內外的相關指南均推薦，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治療。而在歐洲心臟病協會的兩個權威指南(2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治療的患者中才能使用氯吡格雷，也充分顯示了對于新藥進一步降低死亡率的認可。

雖然對于替格瑞洛的合成已經有了較多的研究，然而，目前所采用的合成方法步驟較為復雜，且產率較低，而這也導致了替格瑞洛的價格較高，增加了患者的用藥負擔。因此，研究開發一種新的替格瑞洛的制備方法，對于患者有著重要意義。

發明內容

基于上述原因，為了解決現有技術的不足，申請人得到一種新的制備替格瑞洛的方法，該方法采用不蒸甲苯工藝方法，該方法得到替格瑞洛中雜質P含量低，并且省略了蒸甲苯的步驟，縮短生產周期，提高生產效率；甲苯在隨后分相過程中可以全部分出回收，減少了在減壓濃縮的過程中甲苯的損耗，及在減壓濃縮的過程中甲苯氣體對空氣的污染；由于成品在濃縮的過程中相對不穩定，溫度高會產生難以去除的雜質，控溫精度要求高。省略了蒸甲苯的步驟，可以提高產品的純度；省略了有機相的干燥步驟，省略了無水硫酸鈉的使用，減少了操作步驟，提高了生產效率，減少了危廢的產生。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

一種替格瑞洛的制備方法：

(1)制備(C₁₇H₂₄CIN₅O₄S)甲苯溶液：取原料(C₁₇H₂₇CIN₄O₄S)，加入甲苯、乙酸、亞硝酸鈉的水溶液，至反應體系中(C₁₇H₂₇CIN₄O₄S)小于0.5％，再加入碳酸鉀水溶液，再加水萃取，保留有機相為：(C₁₇H₂₄CIN₅O₄S)甲苯溶液；