[發(fā)明專利]一種替格瑞洛的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910728563.5 | 申請日： | 2019-08-08 |
| 公開（公告）號： | CN110467619A | 公開（公告）日： | 2019-11-19 |
| 發(fā)明（設計）人： | 段陳平;李君偉;王敏錦;趙斌;羅霞 | 申請（專利權）人： | 山西德元堂藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 030600 山西省晉*** | 國省代碼： | 山西;14 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 甲苯 省略 生產效率 制備 硫酸鈉 縮短生產周期 化學藥物 甲苯工藝 甲苯氣體 精度要求 有機相 分出 控溫 去除 濃縮 回收 污染 | ||
1.一種替格瑞洛的制備方法，其特征在于：
(1)制備(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液：取原料(C17H27CIN4O4S)，加入甲苯、乙酸、亞硝酸鈉的水溶液，至反應體系中(C17H27CIN4O4S)小于0.5％，再加入碳酸鉀水溶液，再加水萃取，保留有機相為：(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液；
(2)制備(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液：取碳酸鉀和水配成澄清液，預冷至室溫，備用；取反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基胺鹽酸鹽(C9H10CIF2N)加入水中，備用；步驟(1)中(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液，加備用碳酸鉀水溶液，加備用反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基胺鹽酸(C9H10CIF2N)水溶液，反應結束；靜置分液，下層水相棄去；有機相用由冰乙酸、氯化鈉和水配成的混合液萃取；有機相再用飽和氯化鈉溶液萃取一次；所得上層有機相為(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液；
(3)制備替格瑞洛：取步驟(2)(C26H32F2N6O4S)甲苯溶液中，加入甲醇，攪拌均勻；滴加濃鹽酸；滴畢，繼續(xù)攪拌反；補加甲醇，攪拌，停止攪拌，靜置，分液，將上層甲苯回收，取下層甲醇-水相，加入乙酸乙酯，攪拌均勻，后滴加碳酸鉀的水溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌；靜置，分液，下層水相棄去；有機相再用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，靜置分相；下層水相棄去，濾液并轉移至濃縮裝置中；減壓濃縮有機相至大量固體析出后，補加乙酸乙酯至濃縮前刻度，滴加正己烷，滴畢，繼續(xù)攪拌，離心，濾餅用乙酸乙酯/正己烷漂洗一次，再用正己烷漂洗一次；濾餅減壓干燥，得替格瑞洛(C23H28F2N6O4S)。
2.根據權利要求1所述的一種替格瑞洛的制備方法，其中制備(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液的方法為：
向反應釜中加入甲苯、(C17H27CIN4O4S)，充分攪拌均勻，后一次性加入乙酸，充分攪拌至體系澄清，后體系降溫；控制體系內溫在-10℃±20℃，滴加亞硝酸鈉的水溶液；滴畢，控制體系內溫在-10℃±10℃，繼續(xù)攪拌反應；反應直至(C17H27CIN4O4S)小于0.5％，即為反應終點；控制體系內溫-10±10℃，向上述體系中滴加預先由碳酸鉀和水配好的溶液；滴畢，保持體系內溫5±15℃繼續(xù)攪拌30min，后補加水進行萃取，上層有機相為(C17H24CIN5O4S)甲苯溶液。
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