[發(fā)明專利]兩親性pH/還原雙響應(yīng)四臂星型納米聚合物及其可逆交聯(lián)膠束及制備與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910707611.2
• 申請(qǐng)日: 2019-08-01
• 公開（公告）號(hào): CN110563863B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 易國斌;黃云薇;林文靜;嚴(yán)敬燁;譚翠盈
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C08F8/12
• 分類號(hào): C08F8/12;C08F8/34;C08F8/10;C08F283/06;C08F220/18;C08F220/20;A61K9/107;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 廣東廣信君達(dá)律師事務(wù)所 44329
• 代理人: 楊曉松

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子聚合物材料技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種兩親性pH/還原雙響應(yīng)四臂星型納米聚合物及其可逆交聯(lián)膠束及制備與應(yīng)用。所述的兩親性pH/還原雙響應(yīng)四臂星型納米聚合物，具體有如式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供了一種基于兩親性pH/還原雙響應(yīng)四臂星型納米聚合物的可逆交聯(lián)膠束系統(tǒng)，該系統(tǒng)的羧酸結(jié)構(gòu)內(nèi)核能夠高效地負(fù)載水難溶性藥物。該系統(tǒng)負(fù)載藥物后，在血液等正常生理環(huán)境下，膠束的星型交聯(lián)結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的抵抗溶液稀釋的能力，有效地抑制了藥物的過早釋放而導(dǎo)致的毒副作，當(dāng)?shù)竭_(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，通過pH/還原雙重刺激響應(yīng)，極大地提高了靶向快速釋放藥物的能力，進(jìn)而提高治療效率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子聚合物材料技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種兩親性pH/還原雙響應(yīng)四臂星型納米聚合物及其可逆交聯(lián)膠束及制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，聚合物膠束作為疏水抗腫瘤藥物的納米載體已顯示出了明顯的優(yōu)勢(shì)。聚合物膠束具有獨(dú)特的核-殼結(jié)構(gòu)，可提高水溶性，增加載藥量，減少蛋白質(zhì)吸附，延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，增加靶區(qū)藥物積累等增加難溶性藥物的水溶性，延長藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，降低不良反應(yīng)，提高藥物生物利用度等優(yōu)點(diǎn)。然而，傳統(tǒng)的膠束系統(tǒng)通常存在兩大問題。一是在血液和正常組織中藥物過早釋放，增加了毒副作用；二是在腫瘤內(nèi)藥物釋放緩慢或釋放不完全，降低了治療效果。為了克服這些障礙，引入了由兩親性星型聚合物自組裝的刺激響應(yīng)型交聯(lián)膠束。

星型聚合物是由數(shù)條線形鏈從一個(gè)核心節(jié)點(diǎn)散發(fā)出來所組成的樹枝狀聚合物，與相同分子量的線性聚合物相比，水力半徑小，自組裝形成的膠束結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定。同時(shí)已經(jīng)研究證明，在聚合物中構(gòu)建交聯(lián)結(jié)構(gòu)形成交聯(lián)膠束是提高體系穩(wěn)定性的一種有效途徑(專利CN201410400006.8和CN201610322771.1)，可以有效解決負(fù)載藥物在血液和正常組織中過早釋放問題。由形成交聯(lián)的性質(zhì)可以將其分為不可逆交聯(lián)膠束和可逆交聯(lián)膠束。不可逆交聯(lián)膠束由于形成的交聯(lián)結(jié)構(gòu)太過穩(wěn)定，無法控制藥物在特定部位釋放，腫瘤部位富集量低，治療效果不佳。可逆交聯(lián)膠束不僅能在血液環(huán)境中維持較好的穩(wěn)定性，而且能對(duì)腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)在特定部位的藥物控制釋放。通過在交聯(lián)膠束中引入刺激反應(yīng)位點(diǎn)，形成具體刺激響應(yīng)的藥物遞釋系統(tǒng)，能夠在特定的位置，以特定的劑量，可控釋放藥物，從而達(dá)到高效的治療效果。近年來，人們利用刺激響應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，一堆體內(nèi)刺激(pH值、還原電位、氧化應(yīng)激、酶、溫度等)和外部刺激(光線、溫度、超聲波、電場(chǎng)和磁場(chǎng)等)響應(yīng)聚合物膠束應(yīng)運(yùn)而生。為了提高藥物的療效，設(shè)計(jì)了雙重或多重刺激響應(yīng)系統(tǒng)來利用不同刺激行動(dòng)之間的協(xié)同作用。基于腫瘤微環(huán)境的弱酸性和高還原性，構(gòu)筑pH和氧化還原刺激響應(yīng)系統(tǒng)成為了最有效、最重要的方法之一。Tian等基于兩親性線性聚合物制備了一種具有pH/還原雙重刺激響應(yīng)的核交聯(lián)膠束，并用于抗癌藥物的遞釋。研究結(jié)果表明，在腫瘤環(huán)境的低pH值和較高還原性物質(zhì)(谷胱甘肽GSH)濃度下，膠束釋放藥物的速度更快，效率更高。(Mol.Pharmaceutics，2017，14，799-807)。專利CN201610397053.0公開了一種兩親性四臂星型聚合物及基于其的殼層可逆交聯(lián)膠束系統(tǒng)和制備方法與應(yīng)用，該膠束負(fù)載抗腫瘤藥物后，在正常組織條件下，膠束的交聯(lián)結(jié)構(gòu)有效地阻止了藥物的釋放，而到達(dá)腫瘤細(xì)胞條件下，通過pH/還原雙重刺激響應(yīng)，交聯(lián)被結(jié)構(gòu)破環(huán)，藥物釋放顯著提高。通過優(yōu)化聚合物膠束的藥載能力及藥物釋放行為、穩(wěn)定性，使納米藥物遞釋體系得到進(jìn)一步的發(fā)展及重視。

基于兩親性雙響應(yīng)四臂星型納米聚合物形成的聚合物可逆交聯(lián)膠束，可以高效率負(fù)載抗腫瘤藥物，在正常生理環(huán)境下，膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，具有較強(qiáng)的抵抗溶液稀釋的能力，并且交聯(lián)結(jié)構(gòu)作為藥物擴(kuò)散的屏障，有效的抑制了藥物的過早釋放而產(chǎn)生的毒副作用；而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部弱酸性和強(qiáng)還原性的微環(huán)境下，通過pH/還原雙重刺激響應(yīng)，交聯(lián)結(jié)構(gòu)被破壞，內(nèi)核藥物得到快速、可控釋放，極大提高了藥物遞釋的靶向性和治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服傳統(tǒng)膠束藥物遞釋靶向性不好和治療效果不佳等不足和缺點(diǎn)，本發(fā)明的首要目的在于提供一種兩親性pH/還原雙響應(yīng)四臂星型納米聚合物，該聚合物具體為[聚甲基丙烯酸-b-SS-聚甲基丙烯酸羥乙酯-b-聚甲基丙烯酸單甲氧基聚乙二醇酯]₄。