[發明專利]六氫呋喃并呋喃醇衍生物的制備方法、其中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201910706770.0
• 申請日: 2019-08-01
• 公開（公告）號: CN112300186A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 劉聲民;林荊鑫;鄭輝;葉美其;高照波
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;C07D307/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及六氫呋喃并呋喃醇衍生物的制備方法、其中間體及其制備方法。該制備方法包括縮合反應、脫保護、環合反應，其中，R₁和R₂為氫或羥基保護基，R₃為烷基、酰基、醚基、酯基或芳基,X為氧、硫或氮。在六氫呋喃并呋喃醇衍生物的制備過程中，式I化合物通過縮合反應，采用這樣的途徑能夠非常高光學純度制備得到產物。該制備方法能商業化生產制備達蘆那韋關鍵中間體(3R,3aS,6aR)?六氫呋喃并[2,3?b]?3?醇，是一條非常經濟，適合于工業化生產的路線。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及六氫呋喃并呋喃醇衍生物的制備方法、其中間體及其制備方法。

背景技術

具有下列式IV結構的化合物為化學名稱為(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇：

屬于六氫呋喃并呋喃醇衍生物的一種，是抗艾滋病藥物達蘆那韋的中間體。

其消旋結構也屬于抗艾滋病藥物達蘆那韋的中間體。

中國專利申請CN101541775公開了在式Ti(Hal)_n(OR)_4-n的鈦鹽存在使用式(II)的2,3-二氫呋喃與式(III)的乙醛酸酯衍生物反應，其中n是0、1、2或3和R是烷基或芳基烷基，和隨后使所得的反應產物與式(IV)的醇反應而形成式(V)的化合物：

其中R¹是烷基或芳基烷基和R²是烷基或芳基烷基；

將所得的式(V)的化合物還原而形成式(VI)的化合物；

將式(VI)的化合物環化而形成式(I)的化合物；

再經過手性分離得到(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇。

本發明通過縮合，再經過脫保護和環合反應制備(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇以及六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇的制備方法的報道基本處于空白狀態，該方法操作簡單，產量相對較高，工業化放大生產適用性強。該方法無論是對于藥物合成的經濟效益還是操作流程都帶來了的巨大的幫助。

發明內容

本發明的制備(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇以及-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇的方法從與甲氧基醇反應著手，研究開發出了不同于已有專利申請中的起始原料制備達蘆那韋關鍵中間體的制備方法。本發明的制備方法成本低，反應條件溫和，為該達蘆那韋關鍵中間體的制備提供了另一條適合產業化的路線。

為實現本發明的技術目的，本發明提供了如下的技術方案：

本發明的第一方面提供了制備(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]-3-醇的中間體化合物，結構式如下：