[發(fā)明專利]一種影響人遺傳性心律失常疾病診治的錯義突變及其應用

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• 申請日: 2019-07-31
• 公開（公告）號: CN110541024A
• 公開（公告）日: 2019-12-06
• 發(fā)明（設計）人: 劉剛瓊;張金盈;王楚楚;趙曉燕;董建增
• 申請（專利權）人: 鄭州大學第一附屬醫(yī)院
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12N15/11
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于分子生物技術和分子遺傳領域，特別涉及一種影響人類遺傳性心律失常疾病輔助診斷及臨床干預的錯義突變及其應用。所述影響人類遺傳性心律失常疾病輔助診斷及預后的錯義突變的突變位點對應于人類CALM2基因編碼區(qū)第89位核苷酸位點C>G，命名為c.C89G。本發(fā)明還提供了一種用于鑒定上述錯義突變的引物，公開了鑒定前述錯義突變在人類遺傳性心律失常疾病輔助診斷及臨床干預中的用途，以及鑒定該錯義突變用于人類遺傳性心律失常疾病產(chǎn)前診斷的方法。本發(fā)明的優(yōu)點在于為防治遺傳性心律失常提供了新的治療靶點，為遺傳性心律失常的早期診斷及預后判斷提供了強有力的分子生物學工具，具有深遠的臨床意義和重要的推廣前景。

技術領域

本發(fā)明屬于分子生物技術和分子標記技術領域，特別涉及一種影響人類遺傳性心律失常 疾病輔助診斷及臨床干預的錯義突變及其應用。

背景技術

遺傳性心律失常又稱遺傳性離子通道病，是指心臟活動的起源和（或）傳導障礙導致心臟搏動的頻率和（或）節(jié)律異常，該病是一類常見的遺傳性心血管疾病，主要由離子通道等參與細胞電生理功能的基因突變導致功能異常引起。心律失?？捎绊懶?、腦、腎等重要臟器，嚴重的可危及生命。心律失常的臨床表現(xiàn)取決于心律失常的性質(zhì)、類型、心功能等，如輕度的竇性心律不齊其影響小而無臨床表現(xiàn)，較嚴重的如病竇綜合征可引起心悸、胸悶、頭暈，嚴重者可出現(xiàn)暈厥，甚至猝死。

兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速(catecholaminergic polymorphicventricular tachycardia , CPVT)是一種少見卻嚴重的遺傳性心律失常，表現(xiàn)為無器質(zhì)性心臟病的個體在運動或激動時發(fā)生雙向性、多形性室性心動過速導致發(fā)作性暈厥；當這些心律失常自行終止時，可自發(fā)性恢復；另一些情況下，室性心動過速轉為心室顫動，若無及時心動復蘇可導致猝死。CPVT的首發(fā)表現(xiàn)一般是情緒或者運動應激觸發(fā)的暈厥，平均發(fā)生年齡為7-9歲。CPVT致死率很高，未經(jīng)治療的患者80%在40歲前會發(fā)生暈厥、室性心動過速或心室顫動，總病死率為30%~50%。鑒于CPVT可能導致的嚴重后果，專家共識推薦具有CPVT臨床證據(jù)的患者進行相關基因檢測。

長QT綜合征(long QT syndrome, LQTS)是一種家族遺傳性電活動紊亂心臟病。QT間期是指心電圖上QRS波群起點至T波終點的總時限，代表了心室除極及復極的總時間，是電興奮在心室傳導的反映。LQTS的臨床表現(xiàn)主要為尖端扭轉性室性心動過速引起的反復暈厥和猝死。大多數(shù)病人的癥狀發(fā)生在運動、情緒緊張、激動時，暈厥一般持續(xù)1-2min，少部分病人的猝死發(fā)生在睡眠時。心電圖是診斷LQTS的重要依據(jù)，大部分患者心電圖上QT間期延長（男性≥470ms，女性≥480ms），但也有少部分患者QT間期可正常，稱之為“QT間期正常”或“隱匿型”LQTS。LQTS是最早發(fā)現(xiàn)的離子通道病，致病基因及突變位點也相應較多，涉及Na+通道、K+通道、Ca2+通道及某些亞單位，甚至是對離子通道起調(diào)控作用的蛋白。針對以下情況，專家推薦進行LQTS的相關基因檢測：基于病史、家族史及心電圖表型被心臟專家高度懷疑LQTS的患者；無癥狀的特發(fā)QT間期延長者；排除繼發(fā)性QT間期延長因素的患者。

CALM2基因為鈣調(diào)素基因家族3個成員之一，三種不同的鈣調(diào)素基因分散在人類整個基因組中，編碼相同的蛋白質(zhì)，僅在核苷酸水平上有所不同，鈣調(diào)蛋白是一種鈣結合蛋白，該蛋白可由3種在信號通路、細胞周期調(diào)控及增殖中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，鈣調(diào)蛋白編碼基因2（CALM2）及另一個編碼基因在一些表現(xiàn)的危及生命的室性心律失常、神經(jīng)發(fā)育遲緩及伴癲癇的嚴重型長QT綜合征患者中發(fā)現(xiàn)突變，與此同時這些突變也在一些表現(xiàn)較輕的長QT綜合征患者中發(fā)現(xiàn)，而另一個鈣調(diào)蛋白編碼基因的突變則與兒茶酚胺介導的室性敏感性心動過速有關，被認為是突發(fā)性心動過速的重要原因，這也間接表明了同為鈣調(diào)蛋白編碼基因的CALM2基因同樣可能導致該病的發(fā)生。