[發明專利]賽樂西帕中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201910698890.0
• 申請日: 2019-07-31
• 公開（公告）號: CN110437077A
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 蔣江平;成佳;羅容;吳四清
• 申請（專利權）人: 湖南華騰醫藥有限公司
• 主分類號: C07C209/60
• 分類號: C07C209/60;C07C211/48;C07D241/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請涉及一種賽樂西帕中間體的合成方法，包括以下步驟：在無氧無水環境中，將式(I)表示的化合物和異丙胺在拔氫試劑存在下發生親核取代反應，得到式(II)表示的化合物；式(I)表示的化合物結構式如下：L表示鹵原子；式(II)表示的化合物結構式如下：上述賽樂西帕中間體的合成方法，在無氧無水環境中，以式(I)表示的化合物和異丙胺為原料，在拔氫試劑存在下即可發生親核取代反應，得到式(II)表示的化合物，反應條件溫和，能耗低，且異丙胺價廉易得，可有效降低生產成本，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，特別是涉及賽樂西帕中間體的合成方法。

背景技術

賽樂西帕(Selexipag，商品名Uptravi)，是日本新藥株式會社(Nippon Shinyaku)研發的前列環素受體(IP受體)口服長效激動劑，經GRIPHON試驗發現，賽樂西帕能有效減少因死亡或與肺動脈高壓(PAH)相關并發癥的復合終點，并且在PAH患者中耐受性良好，已作為PAH治療藥物獲得歐洲EMA罕見病藥物(orphan drugs)認定。2008年4月，瑞士ActelionPharmaceuticals公司與日本新藥株式會社簽訂特許協議，負責此藥在日本以外的全球范圍開發、推廣及上市。2015年12月21日，美國FDA經標準審批程序批準賽樂西帕上市，用于治療成人PAH，其結構式如下：

CN1516690A公開了一種賽樂西帕的合成方法，以聯苯甲酰和甘氨酰胺鹽酸鹽為起始原料，經環化、酚羥基鹵置換、芳環親核取代、O-烷基化、水解和成酰胺共6步串聯反應得到賽樂西帕，具體反應式如下：

該路線第三步反應需190℃高溫10小時，反應能耗較高，不利于工業化生產，且化合物V需以4-氨基-1-丁醇為原料，二氧化鉑為催化劑，與丙酮縮合，然后氫化還原得到，4-氨基-1-丁醇及催化劑二氧化鉑價格較為昂貴，生產成本較高，也會增加生產費用。

現有技術公開了另一種賽樂西帕的合成方法，以無水乙二胺和聯苯甲酰為起始原料，經過縮合反應形成三元環，升華硫氧化為吡嗪環，經Chichibabin(齊齊巴丙胺)反應形成氨基，與丙酮縮合成異丙基，碘代長鏈取代并水解成長鏈醇，最后經一步取代反應得到最終產物賽樂西帕，具體反應式如下：

該合成路線，以液氨為溶劑，氨基鈉作為親核試劑進攻吡嗪環，再經高錳酸鉀氧化，重新芳構化，得到目標產物SEL-6，該反應目標產物少，原料大量剩余。

因此，賽樂西帕中間體的新的合成方法仍然是被迫切需要的。

發明內容

基于此，有必要提供一種低成本、低能耗的賽樂西帕中間體的合成方法。

一種賽樂西帕中間體的合成方法，包括以下步驟：

在無氧無水環境中，將式(I)表示的化合物和異丙胺在拔氫試劑存在下發生親核取代反應，得到式(II)表示的化合物；

所述式(I)表示的化合物結構式如下：

L表示鹵原子；

所述式(II)表示的化合物結構式如下：

在其中一個實施例中，所述將式(I)表示的化合物和異丙胺在拔氫試劑存在下發生親核取代反應的步驟中，所述親核取代反應的條件為：以醚類溶劑為反應介質，溫度0℃～40℃。

在其中一個實施例中，所述醚類溶劑選自四氫呋喃、2-甲基呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚及異丙醚中的至少一種。

在其中一個實施例中，所述醚類溶劑的用量為將所述式(I)表示的化合物稀釋至10～20倍體積。