[發明專利]苯并二氮雜*衍生物的鹽及其晶體形式、制備方法和用途

在審

• 申請號: 201910687623.3
• 申請日: 2017-04-06
• 公開（公告）號: CN110511224A
• 公開（公告）日: 2019-11-29
• 發明（設計）人: 駱偉;葛建華;郭祥昌;雷應濤;宮正;楊朝惠;張曉宇;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5517;A61P25/20;A61P25/22;A61P21/02;A61P25/08
• 代理公司: 11376 北京永新同創知識產權代理有限公司
• 代理人: 郭曉永;唐亮<國際申請>=<國際公布>=

本發明涉及苯并二氮雜衍生物(式(I)，3?[(4S)?8?溴?1?甲基?6?(2?吡啶基)?4H?咪唑并[1，2?a][1，4]苯并二氮雜?4?基]丙酸甲酯)的草酸鹽的晶體形式、包含其的藥物組合物、制備方法和用途，特別是在制備用于鎮靜、催眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥的藥物中的用途。

本申請是2017年4月6日提交的、發明名稱為“苯并二氮雜衍生物的鹽及其晶體形式、制備方法和用途”的中國專利申請201710219936.7的分案申請。

技術領域

本發明涉及苯并二氮雜衍生物(3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-4-基]丙酸甲酯)的鹽及其晶體形式、包含其的藥物組合物、制備方法和用途，特別是在制備用于鎮靜、催眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥的藥物中的用途。

背景技術

歐洲專利EP1,183,243中公開了一類具有羧酸酯和苯并二氮雜結構特征的化合物，并具體公開了具有以下式(I)的結構的化合物3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-4-基]丙酸甲酯：

該化合物是短效中樞神經系統抑制劑，其具有包括鎮靜、催眠、抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥的作用。它可用于以下臨床治療方案中的靜脈給藥：手術前鎮靜、抗焦慮和遺忘用途；在短期診斷、手術或內窺鏡期間進行鎮靜；在施用其它麻醉劑和止痛劑之前或同時作為用于全身麻醉的誘導和維持的組分；以及ICU鎮靜等。中國專利CN101501019 B中報道，該化合物的游離堿在40℃/75％相對濕度(開放)的條件下，儲存的樣品潮解，顏色變成黃色到橙色，并且相對于初始含量顯示顯著的含量降低。由于化合物的吸濕性和穩定性直接影響到化合物能否作為藥物使用及藥物的穩定性情況，因此有必要研發具有較低吸濕性并且具有較高穩定性(包括物理穩定性和化學穩定性)的式(I)的化合物的形式，例如式(I)的化合物的鹽，更特別地，具有特定固體形式(優選晶體)的式(I)的化合物的鹽。

中國專利CN101501019 B和CN 103221414 B以及美國專利US 8642588 B2分別報道了式(I)的化合物的苯磺酸鹽、托西酸(甲苯磺酸)鹽和乙磺酸鹽，這些鹽雖然比式(I)的化合物本身有所改善，但是仍然需要對式(I)的化合物的某些性質進行進一步改善，例如提高純度，改善溶出性質，提高生物利用度，提高穩定性從而降低藥物毒性，改善制劑制備或合成制備的可行性和可操作性，降低成鹽所利用的酸的不良反應或毒性等。

令人意外地，本發明人發現本申請中制備的式(I)的化合物的鹽具有上述優點和更好的效果。

發明內容

本發明的一個方面提供式(I)的化合物的鹽，

其為無機酸鹽或有機酸鹽，其中

所述無機酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意組合；

所述有機酸選自甲酸、乙酸、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、水楊酸、肉桂酸、萘甲酸、撲酸、煙酸、乳清酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羥乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟腦磺酸、氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意組合。

本發明的另一方面提供制備式(I)的化合物的鹽的方法，其包括將任意固體形式(例如晶型或無定形)的式(I)的化合物在有機溶劑中溶解，加入所述無機酸或有機酸進行反應，隨后分離并干燥，所述有機溶劑包括醇類、醚類、腈類、酮類或酯類溶劑。

本發明的另一方面提供式(I)的化合物的鹽酸鹽。優選地，在所述式(I)的化合物的鹽酸鹽中，式(I)的化合物與鹽酸(HCl)的摩爾比為1∶1。