[發明專利]一種芳香胺取代的斑蝥素衍生物及其制備方法、其藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 201910677212.6
• 申請日: 2019-07-25
• 公開（公告）號: CN112279860A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 張濤濤;何莉華;牟珊珊
• 申請（專利權）人: 貴州柏強制藥有限公司;貴州金橋藥業有限公司;貴州神奇藥業有限公司
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18;A61K31/4439;A61K31/407;A61K31/428;A61K31/5377;A61P35/00;A61P31/12;A61P33/10
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本發明提供了一種芳香胺取代的斑蝥素衍生物及其制備方法、其藥物組合物及其在制備抗腫瘤、抗病毒藥物中的應用和在制備功能食品中的應用，涉及藥物技術領域。本發明中的斑蝥素衍生物可制備成各種形式的藥物制劑，包括口服、注射、肺吸入制劑、透皮制劑，具體包括注射劑、口服液、片劑、膠囊劑、顆粒劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、貼劑等。本發明的斑蝥素衍生物在應用中具有較低的腎毒性和胃腸道反應，且能抑制多種腫瘤細胞和病毒。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種芳香胺取代的斑蝥素衍生物及其制備方法，以其為活性成分的藥物組合物，以及它們在制備防治抗腫瘤、抗病毒藥物和功能食品中的應用。

背景技術

斑蝥素（1，2-二甲基-3，6-氧代環己烷-1，2-鄰二甲酸酐， 1,2-Dimethyl-3,6-epoxycyclohexane-1,2-dicarboxylic anhydride）是從昆蟲綱動物斑蝥體液中分離得到具有親酯性的萜類化合物。在室溫下斑蝥素是一種無色無味的晶狀固體。醫學上斑蝥素外用具有皮膚止癢、改善局部神經營養及刺激毛根,促進毛發生長的作用，已經被用于治療各種皮膚病（痔瘡、潰瘍、尋常疣和軟疣等）。同時臨床研究顯示斑蝥素是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶PP1和PP2A的抑制劑，可導致多種細胞效應，如DNA損傷，細胞周期停滯和細胞凋亡等，因此能夠顯著的抑制肝癌，胰腺癌，結腸癌，肺癌，黑色素瘤和膀胱癌細胞的生長。然而斑蝥素嚴重的腎毒性限制了其作為小分子藥物的應用。雖然在近幾十年里人們進行了大量的生理和生化研究，希望找到由斑蝥素引起的生長抑制及細胞死亡的原因，但是其主要的作用和通路分子機制仍然還不清楚。

近年來，人們將斑蝥素的多種衍生物作為潛在的抗腫瘤劑進行了深入研究，如申請號為14/504,564的美國專利公開了斑蝥素及其衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用；申請號為10/703,336的美國專利公開了改進的斑蝥酸酐衍生物在抗腫瘤中的應用；申請號為CN201610451738.9的中國專利公開了一種去甲斑蝥素單酸單酯衍生物及其抗腫瘤應用。

臨床上，這些衍生物具有與斑蝥素一樣可引起細胞生長抑制活性的能力，然而也具有強抑制的腎毒性和腸胃毒性。斑蝥酸代表了最早商業化的斑蝥素抗腫瘤劑。但是，這些化合物也受限于它們對正常細胞的毒性，阻止了其作為有效的抗癌藥物或化學療法用于癌癥的治療。

同時，在申請號為CN01140066.8的中國專利中，公開了斑蝥酸酐的藥物組合物具有抗病毒的作用，在申請號為CN200710087156.8的中國專利中，公開了去甲斑蝥素及其衍生物在預防和治療艾滋病中的新用途，然而，仍然由于這類化合物具有較強的腎毒性和腸胃毒性，而限制了其使用。

因此，迫切需要開發其他新的斑蝥素衍生物來解決這些問題。

發明內容

本發明的目的，在于提供化合物芳香胺取代的斑蝥素衍生物為有效成分的抗腫瘤、抗病毒藥物及其制備方法，及其此活性成分在制備抗腫瘤、抗病毒藥物和制備抗腫瘤功能食品中的應用。

本發明的目的，是通過以下技術方案實現的：

一種斑蝥素衍生物，具有以下式（I）所示的結構通式：

（I）

其中，X和Y分別選自：氮，氧，碳，羰基；

R¹選自：芳基、芳香雜環基及生物活性分子。