[發明專利]一種帕利哌酮片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201910676316.5
• 申請日: 2019-07-25
• 公開（公告）號: CN110251475B
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 黃浩;唐星;陳淑敏
• 申請（專利權）人: 沈陽信康藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/519;A61P25/18
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 瞿曉晶

本發明涉及一種帕利哌酮片劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。本發明提供了一種具有以遞增速率持續釋放藥物的口服緩釋片劑，滿足24小時給藥一次，提高患者依從性。在空白緩釋外層中添加微環境調節劑以確保片劑內部微環境保持相對穩定的pH值并且不受外界環境pH影響情況下實現完全釋放。本發明所述片劑不含任何有害的有機溶劑，突破小劑量藥物含量均勻度的限制，有利于放大生產；臨床上主要用于治療精神分裂癥。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種帕利哌酮壓制包衣緩釋片及其制備方法。

背景技術

精神分裂癥被稱為“21世紀的毒瘤”，世界范圍內精神分裂癥的患病率已達到1％，且發病率和自殺率呈逐年遞增的趨勢。精神分裂癥治療進程比較緩慢且容易復發，故精神分裂癥的防治與康復工作是當下醫藥工作者亟待解決的問題。精神分裂癥需要長期的藥物治療，因此，提高患者的用藥依從性十分重要。從全國首次精神分裂癥門診患者調查結果來看，目前有超過30％的患者存在依從性問題。鑒于此，我們迫切的需要開發一種更合適的緩釋制劑。帕利哌酮是利培酮的活性代謝物，是一種新型抗精神病藥物。帕利哌酮起效快，安全性更好，對肝臟損傷較小，具有血藥濃度波動小、不良反應發生率低等特點。帕利哌酮是新型的非典型抗精神病藥物，其作用機制可能是主要通過拮抗5-羥色胺和多巴胺受體發揮藥效，對腎上腺素α1、α2和組胺H1受體有阻滯作用。2006年帕利哌酮首次獲準用于治療成年精神分裂癥，2011年美國FDA批準帕利哌酮用于治療青少年精神分裂癥。對于急性精神分裂癥，帕利哌酮是一種安全有效的首選藥物。

由于帕利哌酮是難溶性pH依賴型藥物，制備成普通劑型存在限制。目前上市產品為由強生公司生產的三層滲透泵制劑，中國專利申請號03822948.X公開了此原研產品。原研產品整個滲透泵緩釋片由三部分構成，分別為含藥層、含藥層、推動層。其原理主要是在胃腸道中，水被滲透活性梯度吸收，并且由于胃腸液離子不穿透半透膜，滲透壓是控制釋放的主要驅動力，滲透泵的釋放速率不受pH的影響。當藥物層和推動層水合并膨脹時，藥物通過膨脹的底層通過孔排出。第二層的藥物濃度高于第一層，第一藥物層被釋放，并且一旦來自第一藥物層的大部分藥物釋放，第二藥物層內的藥物開始以遞增的速率釋放。滲透劑型利用滲透壓產生驅動力，解決了難溶性小劑量藥物在延長的時間內以遞增速率釋放藥物。實現一天一次的給藥方案，減少相關的副作用。

然而，滲透泵制備過程復雜，耗時，成本高，存著突然釋放的潛在危險，需要嚴格的質量控制和工藝要求。CN107412180A公開了一種帕利哌酮包芯片及其制備方法，其中公開的制備方法中是片芯層和包裹層均含有帕利哌酮，該方法雖然解決了帕利哌酮緩釋片制備工藝復雜，成本高等問題，但是由于帕利哌酮是小劑量藥物，在放大生產中還是會帶來含量均勻度的問題。由于帕利哌酮溶出釋放具有強烈的pH依賴性，口服給藥后體內消化液的pH差異，所以該方法不能保證帕利哌酮完全釋放，因此不能達到理想的治療效果并且不能達到以增長速率釋放模式。CN106727392A公開了用于控制釋放帕利哌酮的方法和劑型，其中公開的制備方法中是將帕利哌酮溶解于溶劑中，然后在噴到輔料上的方法來制備含藥顆粒。該方法解決了小劑量藥物含量不均勻的問題。但是該方法的缺點是如果當溶劑揮發，藥物再結晶的時候，將改變帕利哌酮原料藥原有的粒徑分布，并有可能改變帕利哌酮的晶型，從而對片劑的釋放行為和治療效果造成影響。不能保證藥物完全釋放，生物利用度低。

因此，在本領域中，期望開發一種能夠使得帕利哌酮緩釋片能夠以遞增速率釋放藥物模式，避免使用有機溶劑，有利于放大生產的制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種帕利哌酮片劑及其制備方法。本發明所述片劑為一種具有以遞增速率持續釋放藥物的口服緩釋片劑，本發明所述片劑能夠以遞增速率釋放藥物，不使用有機溶劑，有利于放大生產；空白緩釋部分外層的設置，使溶解速率直接決定藥物的釋放速率，在給藥后，在胃腸道內空白緩釋部分外層內外藥物濃度差保持恒定，隨著空白緩釋部分外層的厚度減小，藥物能夠實現以增加速率釋放。