[發明專利]一種合成DNA-PK抑制劑STL127705的方法

有效

• 申請號: 201910676259.0
• 申請日: 2019-07-25
• 公開（公告）號: CN110256445B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 景云榮;魏繼承;郝婧瑋
• 申請（專利權）人: 牡丹江師范學院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

本發明公開了一種合成DNA?PK抑制劑STL127705的方法。本發明采用逆合成分析，以2?甲硫醚?4?氯嘧啶?5?甲酸乙酯為起始原料，先后經過氨化，水解，酰胺縮合，合環，氧化，取代等6步反應制備得到目標化合物，總收率為36.8％，純度達到95.5％，產物結構通過¹H?NMR、¹³C?NMR、MS等表征，證明結構正確。

技術領域

本發明屬于生物領域，涉及一種合成DNA-PK抑制劑STL127705的方法。

背景技術

DNA依賴的蛋白激酶(DNA-PK)是由DNA依賴的蛋白激酶催化亞單位(DNA-PKcs)與Ku蛋白(由Ku70和Ku80組成的蛋白異構體)組成的一種蛋白復合物，其功能是啟動DNA雙鏈斷裂的非同源末端連接修復(NHEJ)^[1-4]。DNA損傷誘導劑和放療已經廣泛的應用于臨床腫瘤治療，其抗腫瘤機制為誘導腫瘤細胞發生致死性的DNA雙鏈斷裂(DSB)，DSB主要是通過非同源末端連接來修復的，因此在此修復過程中起關鍵作用的DNA-PK的抑制劑就具有增強放化療敏感性的作用^[5,6]。奧拉帕尼是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑，其可阻斷參與修復受損DNA的酶^[7-9]。2014年，美國FDA批準奧拉帕尼應用于BRCA基因缺陷相關的卵巢癌的治療。隨著奧拉帕尼的臨床獲批，DNA修復抑制劑引起了廣大研究者的注意，越來越多的新型DNA修復抑制劑被研發并投入到臨床試驗當中。研究發現，STL127705是一種具有嘧啶并嘧啶二酮骨架結構的DNA-PK的抑制劑，其對腫瘤細胞的殺傷效應不大，但其能夠通過阻斷DNA修復通路，極大地增強DNA損傷誘導劑或放療的抗腫瘤功效^[10]。

有關STL127705的合成方法之前未見報道，從其化學結構分析，可由3,4-二甲氧基苯乙胺與含有嘧啶并嘧啶二酮結構的衍生物縮合而成；嘧啶并嘧啶二酮結構化合物可由4-氨基嘧啶-5-酰胺衍生結構合環反應制備而得；4-氨基嘧啶-5-酰胺衍生物可由相應的4-氨基-5-嘧啶甲酸衍生物與3-氟苯胺酯化縮合制備(圖1)。

發明內容

本發明的目的是提供一種合成DNA-PK抑制劑STL127705的方法。

本發明要求保護一種合成STL127705的方法，如圖2所示，包括：將化合物5與3,4-二甲氧基苯乙胺于有機溶劑中進行取代反應，反應完畢得到所述STL127705；

上述方法中，所述化合物5與3,4-二甲氧基苯乙胺的投料摩爾比為1：1-4；具體為1:1.5；

所述取代反應步驟中，溫度為20-100℃；具體為80℃；時間為1-6h；具體為2h；

所述有機溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氧六環中至少一種。

本發明還要求保護合成STL127705所用中間體化合物，也即化合物5，

本發明提供的制備化合物5的方法，包括：將化合物4在氧化劑存在的條件下進行氧化反應，反應完畢得到所述化合物5；

上述方法中，所述氧化劑選自間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、雙氧水、高錳酸鉀和重鉻酸鉀中至少一種；

所述化合物4與氧化劑的投料摩爾比為1：2-10；具體為1:5；

所述氧化反應步驟中，溫度為0-80℃；具體為室溫；時間為4-24h；具體為12h；

所述反應在有機溶劑中進行；所述有機溶劑具體選自二氯甲烷、四氫呋喃和丙酮中至少一種。