[發明專利]一種基于含磷小分子載體PSS進行目標多肽的液相合成方法

在審

• 申請號: 201910674138.2
• 申請日: 2019-07-25
• 公開（公告）號: CN110372777A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 欽傳光;晁潔;李海迪;田廣;張子鑫;李東升
• 申請（專利權）人: 西北工業大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/30;C07K1/06;C07K1/02;C07F9/32
• 代理公司: 西北工業大學專利中心 61204
• 代理人: 王鮮凱

本發明涉及一種基于含磷小分子載體PSS進行目標多肽的液相合成方法，利用含磷小分子載體PSS替代固相多肽合成中的樹脂載體，利于輔助多肽的分離純化，剪切后不被破壞，容易回收再用。本發明的多肽合成方法兼備了液相和固相合成法的優點，可以更加簡便、快捷、節約、高效地大規模合成多肽及其衍生物，而且含磷小分子載體可以回收并直接再利用，可降低原材料浪費、減少廢棄物污染、節約成本、利于環保，在有機合成和多肽化學中具有明顯的實際應用價值。

技術領域

本發明屬于有機合成與多肽化學領域，涉及一種基于含磷小分子載體PSS進行目標多肽的液相合成方法，尤其涉及以磷酰氧基苯甲醇類或磷酰氧基苯甲醛(或酮)的肟類衍生物等為含磷小分子載體的無樹脂多肽合成方法。

背景技術

多肽和蛋白質在生物體內的許多生物學和生理過程中起著中心作用，它們充當激素、細胞間通訊中的神經遞質、保護生物體免受外來入侵的抗體，還參與各種物質通過生物膜的運輸。在分子水平上了解控制生物活性蛋白結構和功能特性的機制和原理是藥物化學的一個主要目標，也是生物和醫學研究的一個重要目標。這一領域的研究對于從化學、物理、生物學等各個學科方向發展出特定的工具和思路是必要的，并且與其他科學家，特別是處于其領域前沿的生物科學家進行廣泛的合作。總的目標是利用化學來解決生物問題；此外，還需要一種涉及化學、生物物理和生物學最新技術的高度多學科交叉的方法。杜維尼奧(Du Vigneaud)是最早探索科學問題的科學家之一，他同時致力于解決目前的科學問題。杜維尼奧利用現有的方法成功地闡明了催產素的結構，并發表了催產素的合成，這是人類第一次合成多肽激素，他在1955年因此獲得了諾貝爾化學獎，見文獻(1)：V.Du Vigneaud；C.Ressler；C.J.M.Swan；C.W.Roberts；P.G.Katsoyannis；S.Gordon.J.Am.Chem.Soc.,1953,75,4879.。杜維尼奧的開創性工作開創了多肽作為藥物的發展。然而，杜維尼奧所使用的方法，現在稱之為“溶液或液相多肽合成(LPPS)”。早期的肽合成是在溶液中進行的，需要小心操作保護基團和多重挑戰性的色譜檢驗和分離純化，見文獻(2)：I.M.Mándity,；B.Olasz；S.B.F.ChemSusChem,2014,7,3172.。這種方法在合成更長和更復雜的多肽時可能存在問題，但對于較短的多肽和片段仍然有效，見文獻(3)：(a)A.El-Faham；F.Albericio.Chem.Rev.,2011,111,6557；(b)A.Mollica；F.Pinnen；S.Azzurra；R.Costante.Current Bioactive Compounds,2013,9(3):184.。由于在每個步驟中分離和表征中間體，通常也需要被分離提純，這是相對繁瑣的。因此，多肽的進展相對緩慢，直到十年后，布魯斯·梅里菲爾德(Bruce Merrifield)發表了他革命性的固相多肽合成方法(SPPS)，見文獻(4)：Merrifield,R.B.Solid Phase Peptide Synthesis.I.The Synthesisof a Tetrapeptide.J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2149.。梅里菲爾德的開創性工作引入了固相多肽合成(SPPS)，大大簡化了對試劑和溶劑等非肽鏈實體的去除，見文獻(5)：E.Atherton；R.C.Sheppard.in Solid phase peptide synthesis a practicalapproach,OUP,Oxford,1989；和文獻(6)I.Coin,M.Beyermann；M.Bienert.Nat.Protoc.,2007,2,3247.。這種方法為多肽合成自動化打開了大門，因為隨后的偶合反應將由一組確定的單元操作反復執行。因此，許多具有挑戰性的多肽已經用SPPS合成。