[發明專利]基于蛋白質納米顆粒的免疫激動劑及其應用

在審

• 申請號: 201910669492.6
• 申請日: 2019-07-24
• 公開（公告）號: CN112274650A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 朱新杰;林堅
• 申請（專利權）人: 江蘇集萃分子工程研究院有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/65;A61K47/64;A61K38/16;A61P37/04;A61P35/00;A61K51/08;A61K51/12;A61K49/14;A61K49/18
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 董李欣

本發明涉及基于蛋白質納米顆粒的免疫激動劑及其應用，所述蛋白質納米顆粒可調控巨噬細胞功能表型的轉化。該蛋白質納米顆能夠有效地促進巨噬細胞向M₁轉化，且該蛋白質納米顆粒能夠有效促進TBK1、IRF3以及STAT1的磷酸化，并能夠引起Cxcl11、Cxcl10、Il?1β、Tnf?α、Ccl5以及Pdcd1等因子的顯著上調，促進機體更加有效地調節免疫反應。

技術領域

本發明涉及生物工程及醫藥領域，具體涉及基于蛋白質納米顆粒的免疫激動劑及其應用。

背景技術

免疫治療是當前備受歡迎的一種新型的治療癌癥的手段，其主要利用自身的免疫系統，對自身已經發生突變的癌細胞進行殺傷。相比于傳統的化學療法、發射性療法、手術等，免疫療法具有毒副作用相對較小、能夠有效地防止腫瘤復發等優勢。

當前，免疫治療主要包含固有免疫以及獲得性免疫兩種，固有免疫是機體內免疫反應的第一道防線，具有反應迅速，持續時間短等特點，同時固有免疫反應的過程當中產生的細胞因子如CXCL5、CXCL10、TNF-α以及IL-1β等能夠有效地引起獲得性免疫反應，進而有效地促進機體的免疫反應。其中固有免疫過程中的免疫細胞主要包括巨噬細胞(Macrophage)、樹突狀細胞(Dentric cell)、天然殺傷性細胞(NK cell)以及中性粒細胞(Neutrophil)等。

然而，在腫瘤微環境(Tumor Microenvironment,TME)中，腫瘤周圍存在的很多的免疫細胞不具有免疫反應活性，如T細胞、巨噬細胞等，常見的巨噬細胞分為兩種類型，分別是M₁巨噬細胞、M₂型巨噬細胞。其中M₁巨噬細胞屬于促炎癥型的巨噬細胞，能夠有效抑制腫瘤的生長；而M₂型巨噬細胞屬于抗炎型的巨噬細胞，能夠對腫瘤的生長起到一定的促進作用。因此如何有效地將腫瘤周圍的巨噬細胞更加有效地轉化成M₁巨噬細胞，從而更好地促進腫瘤免疫成為當前亟待解決的一大難題。

發明內容

本發明的目的在于提供基于蛋白質納米顆粒的免疫激動劑及其應用，所述蛋白質納米顆粒或所述藥物可調控巨噬細胞的功能表型轉化。該蛋白質納米顆粒能夠有效地促進巨噬細胞向M₁轉化，且該蛋白質納米顆粒能夠有效促進TBK1、IRF3以及STAT1的磷酸化，并能夠引起Cxcl11、Cxcl10、Il-1β、Tnf-α、Ccl5以及Pdcd1等因子的顯著上調，促進機體更加有效地調節免疫反應。

為此，本發明的第一方面，提供一種蛋白質納米顆粒，所述蛋白質納米顆粒由蛋白質單體自組裝形成，所述蛋白質單體包括由金屬硫蛋白、連接肽、谷胱甘肽硫轉移酶以從氨基端到羧基端的順序依次連接組成的融合蛋白。

進一步，所述連接肽的氨基酸序列如SEQIDNO：3所示。

谷胱甘肽硫轉移酶(GlutathioneS-transferases,GST)主要包括4個家族：A、M、T、P，在本發明的技術方案中，優選GSTP1。

進一步，所述GSTP1可來自不同物種，在具體的實施方式中，所述GSTP1包括但不限于GSTP1_HUMAN、GSTP1_MOUSE、GSTP1_RAT、GSTP1_MACMU、GSTP1_XENLA、GSTP1_PIG、GSTP1_BOVIN、GSTP1_MESAU、GSTP1_PONAB、GSTP1_CRILO、GSTP1_CRIMI、GSTP1_CAPHI；優選為GSTP1_HUMAN，其氨基酸序列見SEQIDNO：1所示。

金屬硫蛋白(metallothionein,MT)是一類低分子量、高金屬含量、富含半胱氨酸，普遍存在于生物界的蛋白質。

進一步，本發明所述金屬硫蛋白為MT1、MT2或MT3，優選為MT3。