[發明專利]黃烷醇硫普羅寧衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910659867.0
• 申請日: 2019-07-22
• 公開（公告）號: CN110372656B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 索昊;孫寶山
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D311/32
• 分類號: C07D311/32;A61P31/04;A61P39/06;A61K31/353
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，高聚體化合物降解領域，涉及黃烷醇硫普羅寧衍生物及其制備方法和用途，具體涉及3個黃烷醇硫普羅寧衍生物及其制備方法和在制備抗菌藥物中的用途。本發明還提供了所述的黃烷醇硫普羅寧衍生物及其鹽的合成方法，即將葡萄籽原花青素提取物，依次加入甲醇、濃鹽酸、降解試劑硫普羅寧，混勻密閉，于55?60℃反應，冰浴(0℃)終止反應，即得降解反應混合物，采用高速逆流色譜法分離純化三種黃烷醇硫普羅寧衍生物1，2，3。本發明的黃烷醇硫普羅寧衍生物具有明顯的抗菌活性和抗氧化活性，可以用于制備抗菌藥物和抗氧化類保健品。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，高聚體化合物降解領域，涉及黃烷醇硫普羅寧衍生物及其制備方法和用途，具體涉及3個黃烷醇硫普羅寧衍生物及其制備方法和在制備抗菌藥物中的用途。

背景技術

葡萄籽是葡萄酒、葡萄飲料生產過程中的副產物，大多數情況下作為廢物被丟棄，不能得到充分的利用，從而造成了資源的大量浪費。原花青素是葡萄籽中的重要的組成成分，其具有多種生物活性和藥理作用(抗氧化活性、抗腫瘤、抗菌、心血管保護作用、降低血壓、調節血脂平衡、降血糖等)，在藥品、食品、保健品、化妝品等多個領域中具有廣闊的應用前景。關于原花青素的眾多活性研究中，尤其以葡萄籽原花青素研究最為廣泛和深入。葡萄籽原花青素作為不同的黃烷-3-醇單元連接而成的聚合體，其生物活性與聚合度密切相關。依據聚合度的高低，可分為低聚原花青素與高聚原花青素，聚合度不同、結構不同，生物利用度、活性效果亦不同。研究表明，黃烷-3-醇單體和低聚原花青素可被吸收入血，而高聚原花青素由于其分子結構較大很難被吸收入血，生物利用度低。因此，將高聚原花青素降解轉化為可被吸收的活性小分子衍生物是開發原花青素的重要方向。

硫普羅寧是一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物。臨床上用于病毒性肝炎，酒精性肝炎，藥物性肝炎，重金屬中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期治療等。由于其含有游離的巰基，因此在酸性條件下，可以作為一種新型親核試劑，降解葡萄籽原花青素聚合物，從而獲得結構新穎的小分子黃烷醇硫普羅寧衍生物。

現有的抗菌藥物大多數源于天然產物或者其代謝產物，天然產物因其結構類型豐富，生物活性廣泛，成為藥物研究的重要對象。葡萄籽中的原花青素是一種無害的多酚類化合物，本研究從廢物再利用的角度，對其進行二次開發，通過化學降解反應，在酸性條件下，以臨床常見用藥且毒副作用安全的硫普羅寧為親核試劑從葡萄籽原花青素提取物中設計發明獲得3個結構新穎的小分子黃烷醇硫普羅寧衍生物，并對其抗菌活性及體外抗氧化活性進行研究。

發明內容

本發明所解決的技術問題是提供三個黃烷醇硫普羅寧衍生物，并提供一種大量制備所述三個化合物的方法。通過對該三種化合物進行體外抗菌實驗，結果表明所述的化合物均具有良好的抗菌活性。

本發明提供如下結構的三種化合物及其異構體：

本發明所述化合物的合成路線如下：

在酸性條件下加熱,葡萄籽原花青素(Grape Seed Proanthocyanidins)中的原花青素聚合物的黃烷醇結構單元之間的C4-C8或C4-C6鍵發生斷裂,釋放末端單元,上部和中間延伸單元的裂解碎片形成碳正離子與親核試劑硫普羅寧(Tiopronin)生成穩定的衍生物CT,ECT與ECGT。

進一步地，本發明還提供了大量制備三種化合物的高速逆流方法，該方法包括如下步驟：

(1)稱取葡萄籽原花青素提取物，依次加入甲醇、濃鹽酸、降解試劑硫普羅寧，混勻密閉，于55-60℃反應，冰浴(0℃)終止反應，加入水，調節pH值，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層凍干，即得降解反應混合物粉末。干燥器內保存備用(2)以正己烷-乙酸乙酯-甲醇-水混合物為兩相溶劑體系；

(3)稱取步驟(1)的硫普羅寧與原花青素提取物降解反應混合物粉末，加入步驟(2)中的溶劑體系，振搖、溶解、過濾；