[發(fā)明專利]由白藜蘆醇與蛋白激酶抑制劑構(gòu)成的共晶復(fù)合物以及含有該共晶復(fù)合物的組合物

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910657224.2
• 申請(qǐng)日: 2019-07-19
• 公開（公告）號(hào): CN110283052A
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 向飛;張守波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 黃泳華
• 主分類號(hào): C07C39/21
• 分類號(hào): C07C39/21;C07D401/04;C07D239/94;C07D403/06;C07D213/81;C07D417/12;C07D405/04;C07D403/12;C07D405/12;C07D401/14;C07D401/06;C07D487/04;C07D
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本發(fā)明提供了一種由白藜蘆醇與蛋白激酶抑制劑構(gòu)成的共晶復(fù)合物以及含有該共晶復(fù)合物的組合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制劑是選自伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、克唑替尼、阿昔替尼、瑞戈非尼、伊布替尼、侖伐替尼、哌柏西利、奧希替尼與阿來替尼中的一種或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所述的共晶復(fù)合物能產(chǎn)生協(xié)同的抑制組胺釋放作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種由白藜蘆醇與蛋白激酶抑制劑構(gòu)成的共晶復(fù)合物以及含有該共晶復(fù)合物的組合物。

背景技術(shù)

變態(tài)反應(yīng)也稱為過敏反應(yīng)。它是機(jī)體受抗原性物質(zhì)(如細(xì)菌、病毒、寄生蟲、花粉等) 刺激后引起的組織損傷或生理功能紊亂。屬于異常的或病灶性的免疫反應(yīng)。通常所說的過敏反應(yīng)是指Ⅰ型過敏反應(yīng)，即速發(fā)型過敏反應(yīng)。其機(jī)制為過敏原進(jìn)入過敏者體內(nèi)后產(chǎn)生特異性的抗體，后者結(jié)合在肥大細(xì)胞的表面，使機(jī)體呈致敏狀態(tài)，當(dāng)次接觸過敏原時(shí)，肥大細(xì)胞脫顆粒，并釋放多種化學(xué)介質(zhì)，如5-羥色胺、慢反應(yīng)物質(zhì)、組胺、白三烯等。這些介質(zhì)引發(fā)的病理改變或癥狀稱之為速發(fā)型過敏反應(yīng)的速發(fā)相。

抑制組胺的釋放是多種抗過敏藥物的主要作用機(jī)制之一。

白藜蘆醇是一種具有多種藥理活性的天然活性成分。Baolin L(Planta Med.2004Apr；70(4):305-9.)等人的研究結(jié)果顯示，白藜蘆醇可抑制抑制Ig E介導(dǎo)的肥大細(xì)胞的組胺釋放，但需要較高的濃度(100μM)。

達(dá)沙替尼是一種多靶點(diǎn)的蛋白激酶抑制劑，除了已知的抗白血病活性，達(dá)沙替的免疫抑制與抗炎作用也備受關(guān)注。Kneidinger M(Blood.2008Mar 15；111(6):3097-107.)等人報(bào)道稱， 1μM下的達(dá)沙替尼可完全阻斷健康志愿者血液嗜堿性粒細(xì)胞IgE介導(dǎo)的組胺釋放，其IC₅₀值在50～500nM之間。

Deiteren A(Gut.2014Dec；63(12):1873-82.)等人的研究發(fā)現(xiàn)，組胺H₄與H₁受體與炎癥后內(nèi)臟的過敏反應(yīng)有關(guān)，而H₄受體拮抗劑JNJ7777120能抑制結(jié)腸炎癥后患者體內(nèi)過度的組胺釋放。Savall BM等人報(bào)道稱(Bioorg Med Chem Lett.2014Dec 1；24(23):5489-92.)，2-氨基嘧啶是諸多H₄受體拮抗劑的藥效基團(tuán)。本發(fā)明人在此教導(dǎo)下經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，同樣具有2-氨基嘧啶結(jié)構(gòu)的伊馬替尼也能抑制IgE介導(dǎo)下肥大細(xì)胞的組胺釋放，但未達(dá)IC₅₀值。

Smits RA等人報(bào)道(J Med Chem.2008Dec 25；51(24):7855-65.)兩種具有4-氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)母核且具有H₄受體調(diào)控作用的化合物，所述化合物可用于制備抗炎藥物。本發(fā)明人在此教導(dǎo)下，經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，同樣具有2-氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)結(jié)核的厄洛替尼與吉非替尼也能產(chǎn)生抑制組胺釋放的作用，但亦均未達(dá)IC₅₀。

藥物共晶，指的是活性藥物成分(active pharmaceulical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氫鍵、π-π堆積作用、范德華力或其他非共價(jià)鍵作用下，以固定的化學(xué)計(jì)量比結(jié)合而成的晶體，其中API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體，API是分子或離子型的。CCF是生理上可接受的酸、堿、非離子化合物，可以是輔料、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸以及食品添加劑等。一些API分子也可以作CCF，這類共晶中的兩種API一般適應(yīng)癥類似或者是有協(xié)同增效的作用，并且兩者的有效濃度關(guān)系與共晶中兩組分的化學(xué)計(jì)量比類似，所以共晶也提供了一種制備復(fù)方藥物的新方式。此外，共晶還能提高原API的溶解度與生物利用度等多個(gè)生理指標(biāo)。

目前現(xiàn)有技術(shù)中暫無白藜蘆醇與蛋白激酶抑制劑形成共晶產(chǎn)生協(xié)同抗組胺作用的技術(shù)教導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容