[發明專利]一種熊去氧膽酸的合成方法

有效

• 申請號: 201910657023.2
• 申請日: 2019-07-19
• 公開（公告）號: CN110305178B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 歐松;張和平;樓秋霞;梁待亮;楊琳;婁良;沈惠賓;阮宇峰;曾湘華
• 申請（專利權）人: 中山百靈生物技術有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

本發明屬于合成化學應用和生物醫藥技術領域，具體是指一種從膽酸合成熊去氧膽酸的新方法，在妥善地保護膽酸3,7?位的羥基之后，改造膽酸12位的羥基使之成為一個易離去的基團，然后使用硫親核試劑進攻置換12位的羥基為硫醚基團，再使用Raney Ni還原除掉12位的硫醚基團，得到保護的3?羥基?7?酮基膽石酸，這個化合物進行不對稱還原或者酶催化還原，得到熊去氧膽酸。這個方法避免了12位的氧化態升高過程，操作簡便，反應條件溫和，各步驟收率均優異，比起前的經由12羰基的水合肼還原具有明顯的優點。

技術領域

本發明屬于合成化學應用和生物醫藥技術領域，具體是指一種從膽酸合成熊去氧膽酸的新方法。

背景技術

膽汁是人體或脊椎動物肝細胞連續分泌的產物，是一種具有苦味的粘滯性有色堿性液體，其成分除水以外，主要有膽汁酸、膽鹽和膽色素，此外還有少量的膽固醇、脂肪酸、卵磷脂、電解質和蛋白質等。現今較常見的動物膽汁一般為禽類膽汁、豬膽汁、牛膽汁、熊膽汁以及蛇膽汁等等。膽汁酸是膽汁的主要成分，約占膽汁總量的50-70％，膽汁的生理作用主要就是由膽汁酸來發揮，在作為藥物時，膽汁酸可以用來解熱、鎮痙鎮咳、調節血壓、強心利膽、抑菌抗炎以及調節免疫等，且活性較強、副作用又小、價格低廉，因此受到廣大用藥者的歡迎。

熊去氧膽酸(UDCA)是熊膽的主要成分，化學名稱為3a,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸，與鵝去氧膽酸、牛羊膽酸的分子式相同，立體結構不同，化學上把這兩種化合物的結構關系稱為同分異構體。

熊去氧膽酸是一種無毒性親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內源性膽酸在回腸的吸收，通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網絡，并通過激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，使血液及肝細胞中的內源性蔬水膽酸濃度降低，達到抗膽汁淤積的作用。熊去氧膽酸還能競爭性地取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子，防止肝細胞和膽管細胞受到更多毒性膽酸的損害。在臨床上，熊去氧膽酸主要用于溶解膽固醇型肝膽結石，原發性膽汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同時還用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性復發性肝內膽汁淤積癥、先天性內膽管囊性擴張癥，熊去氧膽酸是治療肝膽疾病的一種重要藥物。這種藥物在國內主要來自雞鴨膽汁中提取純化得到的鵝去氧膽酸，經過7-位氧化及高立體選擇性還原得到目標產物熊去氧膽酸。隨著國內外市場對熊去氧膽酸的需求量日見增加，雞鴨的來源日趨緊張，來自牛羊等大牲畜的膽酸成為熊去氧膽酸的重要原料。

由膽酸合成熊去氧膽酸，其核心化學步驟就是膽酸12-位羥基的消除。現有技術的消除過程，都先將12-位羥基氧化為羰基，然后使用黃鳴龍改進過的水合肼還原方法還原羰基為亞甲基，或者在酸性條件下使用鋅粉還原羰基。黃鳴龍還原和酸性條件下的鋅粉還原，收率不夠穩定，副反應較多，而且期間羥基的氧化態先升高而后降低，并不是個原子經濟的反應。

中國專利申請CN102453071A報道了從豬膽膏或下腳料中直接提取合成鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸的制備方法，其存在的問題是：豬去氧膽酸沒有提取，而其性質與鵝去氧膽酸相似，為此不僅降低了附加值，而且增加了后續反應的空間位阻效應；溴水氧化反應強烈，難以控制，副反應較多，如過氧化物3,7-二酮基石膽酸，如是降低了轉化率，增加了雜質；由于金屬鈉與鉀則屬于活潑性金屬，所以加氫反應強烈，不但難以控制，而且具有安全隱患，必須石蠟或者煤油中保存；純化環節不足，僅靠一步酸化沉淀無法脫除豬去氧膽酸、未完全反應的鵝去氧膽酸、過反應的3,7-二酮基石膽酸衍生物等雜質。

中國專利申請CN102477059A報道了一種高純度牛磺熊去氧膽酸及其制備方法，其存在的問題是：合成的混合酸酐不穩定，遇水易分解，遇熱易消旋，因而轉化率較低，而且低溫反應條件難以控制；同時所用原料中的三乙胺、氯甲酸乙酯具有一定毒性，其殘留易吸附、包埋在粗結晶中，因為不溶于水，所以難以水洗脫除。

發明內容

為解決以上技術問題，本發明提供一種熊去氧膽酸的合成方法，該方法反應條件溫和，操作簡單，制備成的副產物少，收率高，純度大。