[發明專利]一種熊去氧膽酸的合成方法

有效

• 申請號: 201910657023.2
• 申請日: 2019-07-19
• 公開（公告）號: CN110305178B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 歐松;張和平;樓秋霞;梁待亮;楊琳;婁良;沈惠賓;阮宇峰;曾湘華
• 申請（專利權）人: 中山百靈生物技術有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

1.一種熊去氧膽酸的合成方法，包括以下制備方法：

（1）將膽酸溶于溶劑，加入氧化劑，反應，得到中間體1

；

（2）將中間體1加入醇溶劑中進行酯化反應，反應后，蒸去溶劑，加入酰化試劑反應，得到中間體2；

（3）將干燥后的中間體2溶于有機溶劑中，加入磺酰化試劑反應，得到中間體3；

（4）將中間體3溶于溶劑，加入巰基親核試劑，反應，得到中間體4；

（5）將中間體4溶于溶劑，加入還原劑，進行還原脫硫反應，過濾，得到濾液，在濾液中加入醇和堿，進行水解反應后，再進行酸化處理，得到中間體5；

（6）將中間體5加入醇溶劑中，進行還原反應，得到終產物熊去氧膽酸；

其中，步驟（1）中，所述氧化劑為PCC、PDC或7-β脫氫酶。

2.如權利要求1所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（1）中，所述氧化劑與膽酸的摩爾比為1-3：1。

3.如權利要求2所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（2）中，所述酰化試劑與膽酸摩爾比為10-30：1；所述加入酰化試劑后的反應溫度為90-100℃。

4.如權利要求3所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（3）中，所述磺酰化試劑為甲苯磺酰氯，苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，三氟甲磺酸酐中的至少一種；步驟（3）中，所述磺酰化試劑的用量為1-2:1；步驟（3）中，所述反應的溫度為0-40℃。

5.如權利要求4所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，所述磺酰化試劑為三氟甲磺酸酐。

6.如權利要求1-5任一所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（4）中，所述巰基親核試劑為甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、芐硫醇、苯硫酚、2-巰基苯并噻唑、5-苯基-巰基四唑、5-甲基巰基四唑、2-巰基吡啶、巰基乙酸及巰基乙酸鹽、巰基丙醇、二巰基丙醇、乙二硫醇、丙二硫醇中的至少一種。

7.如權利要求6所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（4）中，所述巰基親核試劑為2-巰基苯并噻唑、5-苯基-巰基四唑、5-甲基巰基四唑、2-巰基吡啶中的至少一種；所述巰基親核試劑與膽酸的摩爾比為1-3:1；所述溶劑為二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺中的至少一種。

8.如權利要求6所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（4）中，所述反應在有機堿或無機堿存在下進行，所述有機堿或無機堿的用量不少于中間體3的用量；所述反應在0-100℃下進行；所述反應在氮氣或氬氣的保護下進行。

9.如權利要求8所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（4）中，所述反應在20-80℃下進行。

10.如權利要求8所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（5）中，所述還原劑為Raney Ni；所述還原劑的用量不少于中間體4的用量；

所述溶劑為醇類溶劑、酮類溶劑、鹵代烷類溶劑、醚類溶劑或胺類溶劑中的至少一種；

所述醇類溶劑選自甲醇或乙醇；所述酮類試劑選自丙酮或丁酮；所述鹵代烷類溶劑為二氯甲烷或氯仿；

所述醚類溶劑為四氫呋喃、正丁醚、甲基叔丁基醚、二氧六環中的至少一種；所述胺類溶劑為二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺；

所述還原脫硫反應在0-100℃溫度條件下進行。

11.如權利要求10所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（6）中，所述還原使用的試劑為7-α-脫氫酶、金屬鈉或金屬鉀中的至少一種。

12.如權利要求10所述的熊去氧膽酸的合成方法，其特征在于，步驟（6）中，所述還原使用手性釕催化劑，在催化加氫條件下進行。