[發(fā)明專利]鹽酸納洛酮注射液及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910654630.3
• 申請(qǐng)日: 2019-07-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110269837B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉軍;黃梅;李南汐;黃進(jìn);袁仕云;高先慶;楊春瑋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東奇方藥業(yè)有限公司;舒美奇成都生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K47/18;A61K47/02;A61K31/485;A61P25/00;A61P25/04;A61P25/18;A61P39/02
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 劉佩

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了鹽酸納洛酮注射液，在高溫滅菌和長(zhǎng)期存儲(chǔ)的條件下有關(guān)物質(zhì)的量保持在極低水平，從而能保持該液體制劑的高質(zhì)量。另外，本發(fā)明還提供了該鹽酸納洛酮注射液的制備方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及鹽酸納洛酮注射液，其處方使其耐熱性強(qiáng)，在高溫滅菌和長(zhǎng)期存儲(chǔ)的條件下有關(guān)物質(zhì)的量保持在極低水平，從而能保持該液體制劑的高質(zhì)量。另外，本發(fā)明還涉及該鹽酸納洛酮注射液的制備方法。

背景技術(shù)

納洛酮，化學(xué)名稱為17-烯丙基-4,5a-環(huán)氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮，通常以鹽酸鹽的形式成藥，是阿片受體的拮抗劑，主要用于逆轉(zhuǎn)由于嗎啡類物質(zhì)(毒品)造成的麻醉性鎮(zhèn)痛以及呼吸抑制，并且能用于解救乙醇等物質(zhì)引起的中毒等。

鹽酸納洛酮注射液的處方和制備工藝也有報(bào)道。例如，中國(guó)專利(申請(qǐng))CN101590014A采用嚴(yán)格控制pH在3.0至4.0之間并充惰性氣體，來(lái)防止氧化變質(zhì)，減少有關(guān)物質(zhì)，但是并不涉及對(duì)耐熱性方面的關(guān)注；中國(guó)專利(申請(qǐng))CN101732313A公開(kāi)了一種鹽酸納洛酮與聚乙二醇的藥物組合物，用于解決鹽酸納洛酮注射液對(duì)光不穩(wěn)定的問(wèn)題，但是并不涉及對(duì)耐熱性方面的關(guān)注；中國(guó)專利(申請(qǐng))CN104127380A涉及一種鹽酸納洛酮注射液，其包括鹽酸納洛酮、糖類、有機(jī)酸和注射用水，但是并不涉及對(duì)耐熱性方面的關(guān)注；中國(guó)專利(申請(qǐng))CN103877016A采用一定量的蘋果酸，使得鹽酸納洛酮水溶液的穩(wěn)定性增加，但是也不涉及對(duì)耐熱性方面的關(guān)注，事實(shí)上是使用降低滅菌溫度(100℃)的方式來(lái)處理。

由于鹽酸納洛酮在水溶液中耐熱性差，所以注射液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)和含量等質(zhì)量指標(biāo)經(jīng)高溫滅菌或長(zhǎng)期放置容易不合格，不利于高溫滅菌或長(zhǎng)期保存。而且如上所述，面對(duì)這一缺陷，沒(méi)有現(xiàn)有技術(shù)能加以有效應(yīng)對(duì)。目前，同行利用降低滅菌溫度(如，100℃或115℃)，換用或部分換用滅菌方式(如，輻照滅菌)，低溫保存(如，4℃)，甚至直接減少藥品有效期等方式來(lái)應(yīng)對(duì)，但是，降低滅菌溫度和減少滅菌時(shí)間直接導(dǎo)致滅菌不徹底，對(duì)于注射液制劑來(lái)說(shuō)并不可取；改變滅菌方式和低溫保存則直接增加成本，與減少藥品有效期等方式一樣，都不利于推廣。

所以，目前同行都避免開(kāi)發(fā)鹽酸納洛酮的注射用液體制劑，轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)鹽酸納洛酮粉針劑等非液體制劑，以此避過(guò)耐熱性方面的難題。例如，中國(guó)專利(申請(qǐng))CN102274196A、CN1562023A、CN1615867A和CN103877578A等均涉及鹽酸納洛酮的凍干粉針劑。

本發(fā)明人繼在中國(guó)專利CN103695497B中公開(kāi)了一種制備納洛酮的方法及制備獲得的納洛酮產(chǎn)品后，沒(méi)有受限于現(xiàn)有技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)，并不放棄關(guān)注鹽酸納洛酮注射液，研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸納洛酮粉針劑等固體制劑容易被合并超量使用，會(huì)被不法分子利用，所以仍舊有開(kāi)發(fā)新的鹽酸納洛酮注射液的必要；而且，本發(fā)明人沒(méi)有畏于現(xiàn)有技術(shù)始終無(wú)法解決鹽酸納洛酮注射液耐熱性差的難題，迎難而上，經(jīng)過(guò)艱苦的研究，令人意外地開(kāi)發(fā)出一種新的鹽酸納洛酮注射液處方，增強(qiáng)了其耐熱性，使其適于高溫滅菌和長(zhǎng)期存儲(chǔ)，可以采用F0值達(dá)到15的過(guò)度殺滅法滅菌。更令人意想不到的是，該鹽酸納洛酮注射液處方擴(kuò)展了其適于高溫滅菌和長(zhǎng)期存儲(chǔ)的pH值范圍，更接近于中性pH值，有利于改善注射時(shí)的順應(yīng)性。另外，該鹽酸納洛酮注射液的處方成分少，成本低，制備工藝便于控制，十分利于推廣應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供新的制備鹽酸納洛酮注射液及其制備方法，大幅改善鹽酸納洛酮注射液的熱穩(wěn)定性，在高溫滅菌和長(zhǎng)期存儲(chǔ)的條件下，有關(guān)物質(zhì)的量保持在極低水平。

具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了經(jīng)滅菌的鹽酸納洛酮注射液，其由鹽酸納洛酮、氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸、有關(guān)物質(zhì)和注射用水組成，其pH值為3.0～6.5。