[發明專利]無定型達格列凈及其制備方法、應用、含其的藥物組合物

在審

• 申請號: 201910654579.6
• 申請日: 2019-07-19
• 公開（公告）號: CN112239440A
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發明（設計）人: 張席妮;熊志剛
• 申請（專利權）人: 寧波愛諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;A61K31/351;A61P3/10;A61P5/50;A61P13/12;A61P27/02;A61P25/00;A61P27/12;A61P3/06;A61P3/04;A61P9/10;A61P9/12
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;倪麗紅

本發明公開了一種無定型達格列凈及其制備方法、應用、含其的藥物組合物。該無定型達格列凈的制備方法包括下述步驟：將含有達格列凈和溶劑I的溶液和溶劑II混合，得懸濁液，即可；所述溶劑I為酯類、醇類、醚類、酮類、腈類和鹵代烴類溶劑中的一種或多種，所述溶劑II為“烷烴類溶劑和/或環烷烴類溶劑”或水。本發明所制得的無定型達格列凈物理和化學穩定性良好，能穩定儲存，溶解度、引濕性符合藥用要求；不含(S)?丙二醇，溶劑殘留量低，毒性小，質量符合藥用標準。本發明所提供的無定型達格列凈的制備方法工藝簡單，能大大降低藥物生產成本，且對環境友好，適合工業化生產，社會經濟價值高。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及一種無定型達格列凈及其制備方法、應用、含其的藥物組合物。

背景技術

(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，又名達格列凈，其化學結構式如式(I)所示，是由阿斯利康和百時美施貴寶公司聯合開發的新型II型糖尿病藥物。2012年11月12日，歐盟委員會審批達格列凈上市，是全球首個SGLT2(選擇性的可逆鈉－葡萄糖協同轉運蛋白2)抑制劑的新藥，可獨立于胰島素外清除體內多余的葡萄糖。并且，達格列凈于2014年1月8日獲FDA審批上市，是FDA批準上市的第二個SGLT2抑制劑。SGLT有SGLT1和SGLT2兩種亞型，分別分布于小腸黏膜和腎小管，能將葡萄糖轉運進血液。達格列凈可抑制SGLT2活性，減少腎小管中的葡萄糖重吸收，從而降低血糖濃度。

據預測，未來10-20年糖尿病患病人數將居所有疾病之首，到2020年中國糖尿病患者人數將高達1.5億，為全球糖尿病患者最多的國家。全球糖尿病市場總銷售額已超過350億美元，中國糖尿病市場規模已達150億。因此，對達格列凈進行進一步研究，以期達到更好的治療效果、更便捷的臨床應用顯得尤為重要。

達格列凈上市的是晶型(s)-丙二醇一水合物(SC-3)，其是溶劑合物，其中溶劑(s)-丙二醇是手性分子，對腦、消化系統、血液存在一定的毒性，而且價格昂貴，導致藥物成本高。

現有技術中也公開了達格列凈的其他晶型形式，例如：專利CN101479287B公開了達格列凈的幾種固體形式，包含達格列凈上市晶型(s)-丙二醇一水合物形式SC-3，其他醇類溶劑合物以及達格列凈和氨基酸的共晶；專利CN102167715公開了達格列凈和脯氨酸、色氨酸或苯丙氨酸的共晶。溶劑和氨基酸對人體都有一定的毒副作用，氨基酸價格較高，也增加了藥物的成本。專利CN103958491A公開了達格列凈的兩個水合物晶型。但達格列凈的水合物仍然存在在存儲過程中易發生轉晶的問題，導致藥效發生改變，藥品質量不可控。

藥物的固體形態除晶態外，還有無定型狀態，藥物的無定型狀態作為固體物質的一種特殊形態，在藥物制備中有著重要的用途。一般由于晶態物質分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而無定型態的分子處于高度無序狀態，物質的表面自由能更大，固體物質中的分子較晶態固體物質中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高藥物的生物利用度。

然而，由于無定型藥物處于熱力學不穩定狀態，目前仍難以制得穩定的無定型達格列凈。專利CN103889429公開了一種達格列凈的無定型形式及其制備方法，但該專利指出TGA顯示該無定型物中明顯含有水和溶劑，此無定型物含有較多的有機溶劑殘留，不能作為藥用形式的藥物，且穩定性差，易轉變為油狀物質，難以成藥。專利WO2015104658也提供了兩種無定型達格列凈的制備方法：噴霧干燥法和溶劑蒸發法。溶劑蒸發法無法實現大規模工業化生產，同時此無定型物含有較多的有機溶劑殘留，不能作為藥用形式的藥物，且穩定性差，易轉變為油狀物質，難以成藥。用噴霧干燥法可以得到低溶劑殘留的無定型物，但需要使用到價格昂貴的噴霧干燥機，導致藥物的制造成本大幅增加。

因此，如何以簡單的工藝制備得到一種物理和化學穩定性良好(存儲過程中不發生轉晶，從而避免藥物溶解度、溶出率以及生物利用度改變)的無定型達格列凈是本領域亟待解決的技術問題。