[發明專利]一種對磺酸苯氧菁染料及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201910644661.0
• 申請日: 2019-07-17
• 公開（公告）號: CN110408233B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 戴志飛;莫善雁;李陽
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C09B23/10
• 分類號: C09B23/10;C09K11/06;A61K49/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理有限公司 11360
• 代理人: 李稚婷

本發明公布了一種對磺酸苯氧菁染料及其制備方法與用途。所述對磺酸苯氧菁染料含有對磺酸苯氧基取代基，具有很好的水溶性以及很大的摩爾吸光系數，且穩定好、毒性低、光穩定性良好，可用于分子熒光成像以及腫瘤的光動力、聲動力治療。此外，所述對磺酸苯氧菁染料的合成路線短、反應條件溫和、產率高、易于操作，特別適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及一類對磺酸苯氧菁染料及其制備方法，以及該對磺酸苯氧菁染料作為熒光分子探針、光敏劑、聲敏劑等生物醫藥試劑的用途。

背景技術

分子影像技術可以用于對腫瘤細胞進行細胞分子水平的病理監控、診斷，還可以用于對腫瘤組織的微創治療。該項技術的關鍵在于分子探針，分子探針性能的高低直接決定分子影像技術的成敗。菁染料類分子探針由于具有吸收波長范圍廣(500～850nm)，生物相容性高，較強的細胞膜穿透性能等優點，被廣泛用于分子影像技術中。

一般的菁染料，比如FDA批準的吲哚菁綠(ICG)，水溶性較差，比較容易聚集，且不能修飾連接靶向基團，難以使分子影像技術較好地推廣。

發明內容

為了克服現有熒光探針水溶性差、無法修飾的缺點，本發明的目的是提供一種適合作為熒光分子探針的對磺酸苯氧菁染料及其制備方法。

本發明制備的對磺酸苯氧菁染料類衍生物含有對磺酸苯氧基取代基，具有很好的水溶性以及很大的摩爾吸光系數。此外，本發明制備得到的對磺酸苯氧菁染料既可以用于惡性腫瘤的熒光成像，也可以作為惡性腫瘤光動力、聲動力診斷和治療的藥物。

本發明提供的對磺酸苯氧菁染料的結構如式I所示：

式I中，R₁、R₂相同或不同，各自獨立為烷基、磺酸基(-SO₃H)、磺酸基烷基(-RSO₃H，其中R代表亞烷基)、磷酸基(-PO(OH)₂)、磷酸基烷基(-RPO(OH)₂，其中R代表亞烷基)、羧基(-COOH)或羧基烷基(-RCOOH，其中R代表亞烷基)。當R₁、R₂位置上含有羧基時，還可以連接N-羥基琥珀酰亞胺或2-氨基馬來酰亞胺，再連接葉酸、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)等靶向基團。

優選的，上述烷基為C1～C20的烷基，更優選為C1～C12的烷基，最優選為C1～C6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等。

所述R優選為C1～C20的亞烷基，更優選為C1～C12的亞烷基，最優選為C1～C6的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基等。

本發明的對磺酸苯氧菁染料的合成方法具體描述如下：

第一步，對羥基苯磺酸與對硝基氟苯(一倍量)在堿的作用下反應，得到對(4-硝基苯氧基)苯磺酸(化合物A)。其中，在溶劑方面，可以使用甲醇、乙醇等質子極性溶劑，也可以使用DMF、乙腈等非質子極性溶劑，優選DMF。在堿方面，可以使用三乙胺、吡啶等有機堿，也可以使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機堿，優選碳酸鉀。堿的用量為對硝基氟苯的2～3倍。反應溫度為0～80℃，反應時間為6～48小時。

第二步，對(4-硝基苯氧基)苯磺酸(化合物A)在Pd/C(5％～10％用量)催化作用下，使用氫氣還原硝基，得到對(4-氨基苯氧基)苯磺酸(化合物B)。在溶劑方面，選用甲醇、乙醇等質子極性溶劑。反應溫度為0～80℃，反應時間為6～48小時。

第三步，對(4-氨基苯氧基)苯磺酸(化合物B)與亞硝酸鈉(1～1.2倍量)在鹽酸(1～5倍量)的作用下進行重氮化反應，再使用二氯化錫等還原劑(1～5倍量)還原得到苯肼衍生物(化合物C)。反應溫度為0～25℃，反應時間為0.5～48小時。