[發(fā)明專(zhuān)利]一種氮雜環(huán)丁烷化合物的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910635122.0
• 申請(qǐng)日: 2019-07-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112225739A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷鑫;周有柏;王仲清;陳偉貴;李春明;羅忠華;黃芳芳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 宜昌東陽(yáng)光制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種氮雜環(huán)丁烷化合物的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。所述制備方法包括原料經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)，得到氮雜環(huán)丁烷化合物或其鹽，其中，不分離中間體。所得氮雜環(huán)丁烷化合物或其鹽與乙磺酰氯反應(yīng)后可得到最終的目標(biāo)藥物。本發(fā)明所提供的制備方法，在制備過(guò)程中，將多步反應(yīng)串聯(lián)，不分離部分中間體，工藝簡(jiǎn)便、流暢、連續(xù)，周期短，有利于工業(yè)化實(shí)施。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種氮雜環(huán)丁烷化合物的制備方法。

背景技術(shù)

巴瑞替尼，英文名baricitinib，是一種用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其結(jié)構(gòu)如下所示：

現(xiàn)有技術(shù)中，巴瑞替尼的制備，存在多種方法，這些方法，存在反應(yīng)步驟多，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，或操作過(guò)程、后處理過(guò)程繁瑣等不利于工業(yè)化等問(wèn)題；因此，仍然需要研究其制備方法，以求獲得更簡(jiǎn)便的易于工業(yè)大規(guī)模實(shí)施的方法。

發(fā)明內(nèi)容

為了更簡(jiǎn)便地獲得巴瑞替尼，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于制備巴瑞替尼的中間體氮雜環(huán)丁烷的制備方法。為了簡(jiǎn)化工藝，使工藝更流暢、連續(xù)，周期更短，本發(fā)明采用不分離中間體的方法，將多步反應(yīng)串聯(lián)，不分離純化中間體，生產(chǎn)周期明顯縮短，目標(biāo)產(chǎn)物的分離純化簡(jiǎn)單易行。

一種制備如下式03所示的化合物03的方法，包括：化合物A和化合物B在加入第一堿條件下，在第一溶劑中，第一溫度條件下，經(jīng)過(guò)反應(yīng)，制備化合物01；化合物01與化合物C在加入第二堿條件下，在催化劑作用下，在第二溶劑中，第二溫度條件下，經(jīng)過(guò)反應(yīng)，制備化合物02；化合物02與酸在第三溫度條件下反應(yīng)，制備得到化合物03或其鹽；

一些實(shí)施方式中，所述化合物A可以使用化合物N-Boc環(huán)丁酮和氰甲基磷酸二乙酯在一定條件下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，得到含化合物A與第一溶劑的混合液，任選分離純化得到化合物A，然后用于下一步反應(yīng)中。

在一些實(shí)施方式中，化合物N-Boc環(huán)丁酮和氰甲基磷酸二乙酯在第一溶劑中，在堿試劑存在條件下，在-5℃-10℃反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中加入水淬滅，分離得到含化合物A與第一溶劑的有機(jī)相混合液，所得混合液可以直接用于下一步反應(yīng)中，也可以將混合液經(jīng)過(guò)后處理，得到純度更高的化合物A后再用于下一步反應(yīng)中。

在一些實(shí)施方式中，第一溶劑與堿試劑混合后，控制溫度條件下，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均勻；然后加入化合物N-Boc環(huán)丁酮，在-5℃-10℃反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中加入水淬滅，攪拌，分層，分離得到含化合物A與第一溶劑的有機(jī)相混合液，所得混合液直接用于下一步反應(yīng)中。

在一些實(shí)施方式中，第一溶劑與堿試劑混合后，控制溫度為-5℃-10℃，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均勻；然后加入化合物N-Boc環(huán)丁酮，在-5℃-10℃反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中加入水淬滅，在-5℃-40℃攪拌，分層，分離得到含化合物A與第一溶劑的有機(jī)相混合液，所得混合液直接用于下一步反應(yīng)中。

在一些實(shí)施方式中，第一溶劑與堿試劑混合后，控制溫度為-5℃-5℃，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均勻；然后加入化合物N-Boc環(huán)丁酮，在-5℃-5℃反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中加入水淬滅，在20℃-30℃攪拌，分層，分離出有機(jī)相后得到含化合物A與第一溶劑的混合液，所得混合液直接用于下一步反應(yīng)中。

前述的堿試劑可為氫氧化鉀、叔丁醇鉀、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉(NaH)中的至少之一。

上述方法中，第一堿可為氫氧化鉀、叔丁醇鉀、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉(NaH)等中的至少之一。在一些實(shí)施方式中，所述第一堿為DBU，有利于產(chǎn)物的獲得。