[發明專利]一種氮雜環丁烷化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201910635122.0
• 申請日: 2019-07-15
• 公開（公告）號: CN112225739A
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 雷鑫;周有柏;王仲清;陳偉貴;李春明;羅忠華;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 宜昌東陽光制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備化合物03的方法，其包括，化合物A和化合物B在加入第一堿條件下，在第一溶劑中，第一溫度條件下，經過反應，制備化合物01；化合物01與化合物C在加入第二堿條件下，在催化劑作用下，在第二溶劑中，第二溫度條件下，經過反應，制備化合物02；化合物02與酸在第三溫度條件下反應，制備得到化合物03或其鹽，

其特征在于，反應過程中不分離化合物01，或者反應過程中不分離化合物02。

2.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一堿選自氫氧化鉀、叔丁醇鉀、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、甲醇鈉、乙醇鈉和氫化鈉中的至少之一；和/或第二堿選自氟化銫、碳酸鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的至少之一。

3.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶劑選自四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、乙腈中的至少之一；和/或第二溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲醚、甲苯、正丁醇、乙醇、異丙醇、乙腈和水中的至少之一。

4.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溫度為40℃-100℃，所述第二溫度為0℃-100℃，和/或所述第三溫度為0℃-100℃。

5.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化劑為醋酸鈀、四(三苯基磷)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀和雙(三苯基膦)二氯化鈀中的至少之一，催化劑與化合物01的摩爾比為0.001:1-0.1:1。

6.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸和硫酸中的至少之一，所述酸與化合物02的摩爾比為1:1-1:5。

7.權利要求1所述的方法，其特征在于，化合物A和化合物B制備化合物01的反應，反應完畢后，濃縮反應液，所得的含化合物01的濃縮物直接用于下一步反應；和/或化合物01與化合物C反應完畢后，含化合物02的反應液不經后處理直接用于下一步反應中。

8.權利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述化合物A與化合物B的摩爾比為1:0.9-1:1.2，和/或第一堿與化合物B的投料摩爾比為0.1:1-1:1。

9.權利要求1所述的方法，其特征在于，其中，第二堿與化合物C的投料摩爾比為1.8:1-1.4:1，和/或化合物C與化合物01的摩爾比為1.2:1-1:1。

10.權利要求1所述的方法，其特征在于，還包括：第一溶劑與堿試劑混合后，控制溫度條件下，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均勻；然后加入化合物N-Boc環丁酮，在-5℃-10℃反應；反應完畢后，向反應體系中加入水淬滅，攪拌，分層，分離得到含化合物A與第一溶劑的有機相混合液，所得混合液直接用于下一步反應中；其中，堿試劑為氫氧化鉀、叔丁醇鉀、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、甲醇鈉、乙醇鈉和氫化鈉中的至少之一。

11.一種制備化合物04的方法，其特征在于，包括：化合物03或其鹽與乙磺酰氯，在第三溶劑中，在加入第三堿條件下，在-5℃-35℃反應，制備得到化合物04，

其中，第三溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮和乙腈中的至少之一；第三堿為三乙胺，N,N-二異丙基乙基胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸鉀中的至少之一。

12.權利要求11所述的方法，其特征在于，其中，根據權利要求1-10任一所述的方法獲得化合物03或其鹽。