[發明專利]一種伯舒替尼化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201910634166.1
• 申請日: 2019-07-15
• 公開（公告）號: CN110372539A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 吳堯;周婷;蔣東棟;金燕芬;楊勇;陳禹
• 申請（專利權）人: 杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類號: C07C255/23
• 分類號: C07C255/23;C07C253/30;C07D215/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種伯舒替尼新雜質(I)及其制備方法。該雜質作為參比標準或對照品，可用于伯舒替尼原料和/或制劑中的質量控制。本發明同時提供了控制該雜質含量的方法，提高了伯舒替尼的質量標準，保證伯舒替尼的用藥安全。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種伯舒替尼雜質、其制備方法、含量控制方法及其作為標準品或對照品的用途。

背景技術

伯舒替尼(Bosutinib)商品名Bosulif，由輝瑞公司研發，是一種強效的口服蛋白激酶SRC/ABL酪氨酸激酶雙重抑制劑，2012年9月獲得FDA批準，用于初診慢性期(CP)慢性粒細胞白血病(CML)及難治復發CML的治療。2018年FDA批準擴大其適應癥，用于治療新診斷為費城染色體慢性髓細胞性白血病(PH+CML)的成人患者。

伯舒替尼的化學名稱為：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，結構式為：

目前，現有技術中公開了多篇制備伯舒替尼的制備方法。關于伯舒替尼的雜質也有如下報道：

專利CN201510560906.3公開了伯舒替尼異構體雜質的制備方法。《OrganicProcess Research&Development，(2015)，19(12)，1997-2005》報道了多個伯舒替尼異構體雜質。

專利CN201610826397.9公開了伯舒替尼潛在基因毒雜質p、q及吡啶加和物雜質o。IN2014MU03287公開了五種伯舒替尼制備雜質A-E。其中，雜質C和雜質q為同一物質，各雜質具體結構如下：

在制備伯舒替尼原料藥時，母核喹啉環的構建是關鍵的一步。目前公開的伯舒替尼的制備方法中，采用如下的氯化成環反應構建喹啉環是最適合工業化生產的制備方法：

其中R₂為羥基、鹵素取代的烷氧基或雜環取代的烷氧基。

如CN200480023669.7、《Org.ProcessRes.Dev，2013，17，500-504》等文獻所報道，該方法將縮合和取代反應合二為一，簡化了反應步驟，且工藝穩定。但是，現有技術尚未對該方法可能產生的雜質，特別是可能含有的難除性雜質進行研究。為保證藥品質量，對該方法產生的雜質進行研究并進一步給予控制具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種伯舒替尼新雜質(I)。雜質(I)具有如下結構：

其中，R₁選自甲基、乙基或異丙基，優選異丙基。

本申請發明人在伯舒替尼初期制備過程中，參照文獻《Org.ProcessRes.Dev，2013，17，500-504》中的制備方法，發現在成喹啉環反應一步會生成一個極難除去的雜質(此時得到的雜質(I)中R₁為異丙基，記作雜質(I-ⁱPr))，在多種重結晶條件下該雜質均無法去除。由于該雜質含量較低且不同的反應批次產生的該雜質含量不同，范圍在0.11-0.24％(如0.11％，0.13％，0.18％，0.20％，0.24％)，無法分離得到。

為保證藥品質量，本申請發明人仔細研究了制備工藝中的每一步可能發生的反應，經過大量創造性試驗，結合相應的譜圖，推測出該雜質可能的結構及其產生途徑：在制備喹啉環前體時，中間體(M-I)和(M-II)在反應條件下發生副反應生成雜質Z，雜質Z在氯化成環反應條件下降解生成雜質(I-ⁱPr)。