[發(fā)明專(zhuān)利]一種伯舒替尼化合物及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910634166.1
• 申請(qǐng)日: 2019-07-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110372539A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-10-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳堯;周婷;蔣東棟;金燕芬;楊勇;陳禹
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C255/23
• 分類(lèi)號(hào): C07C255/23;C07C253/30;C07D215/54
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種伯舒替尼雜質(zhì)，其特征在于，具有如下式I所示的結(jié)構(gòu)：

其中，R₁選自甲基、乙基或異丙基，優(yōu)選異丙基。

2.如權(quán)利要求1所述的伯舒替尼雜質(zhì)在檢測(cè)伯舒替尼原料和/或制劑中有關(guān)物質(zhì)時(shí)作為參比標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ掌返膽?yīng)用。

3.一種如權(quán)利要求1所述的伯舒替尼雜質(zhì)的制備方法A，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將伯舒替尼粗品加入水中，滴加濃酸調(diào)節(jié)體系pH；

(2)加入雙氧水，加畢，室溫反應(yīng)；

(3)反應(yīng)完成后，將體系后處理，得類(lèi)白色固體產(chǎn)品，即為權(quán)利要求1所述的伯舒替尼雜質(zhì)。

4.如權(quán)利要求3所述的伯舒替尼雜質(zhì)的制備方法A，其特征在于：步驟(1)中所述濃酸選自濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸或三氯氧磷，優(yōu)選濃鹽酸；所述調(diào)節(jié)pH為將pH調(diào)至1-6，優(yōu)選2-3。

5.如權(quán)利要求3所述的伯舒替尼雜質(zhì)的制備方法Δ，其特征在于：步驟(2)中加入雙氧水的體積與伯舒替尼粗品重量比為10-50∶1(ml/g)，優(yōu)選30∶1(ml/g)。

6.如權(quán)利要求3所述的伯舒替尼雜質(zhì)的制備方法A，其特征在于：步驟(3)中所述后處理的操作為將反應(yīng)體系萃取，減壓濃縮至干，殘留物經(jīng)高壓制備色譜提純。

7.一種如權(quán)利要求1所述的伯舒替尼雜質(zhì)的制備方法B，其特征在于：

由中間體2-氰基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(M-I)、NHR₁和原甲酸三烷基酯在有或無(wú)溶劑存在下，反應(yīng)生成雜質(zhì)(I)；其中R1定義同權(quán)利要求1。

8.如權(quán)利要求7所述的伯舒替尼雜質(zhì)的制備方法B，其特征在于：所述原甲酸三烷基酯選自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。

9.如權(quán)利要求7所述的伯舒替尼雜質(zhì)的制備方法B，其特征在于：所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸或DMF，優(yōu)選異丙醇。

10.一種降低伯舒替尼中如權(quán)利要求1中所述雜質(zhì)(I)含量的方法，其特征在于：制備伯舒替尼時(shí)，在下式所示的氯化成環(huán)反應(yīng)過(guò)程中，使用雙層不規(guī)則漿式攪拌代替常用的錨式攪拌；

其中R₂為羥基、鹵素取代的烷氧基或雜環(huán)取代的烷氧基。