[發明專利]對甲苯磺酸鹽新晶型及其應用

在審

• 申請號: 201910632029.4
• 申請日: 2019-07-12
• 公開（公告）號: CN110357814A
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 孫芳;占有妮
• 申請（專利權）人: 上海翔錦生物科技有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;C07C303/32;C07C309/30;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 上海序倫律師事務所 31276
• 代理人: 周東萍

本發明公開了一種具有式(I)的對甲苯磺酸鹽新晶型及其應用，本發明還提供了一種對甲苯磺酸鹽晶型A家族的制備方法及該晶型在制備治療癌癥的藥物中的應用。本發明提供的對甲苯磺酸鹽晶型A家族包括對甲苯磺酸鹽晶型A和二對甲苯磺酸鹽晶型A，該晶型A家族的X射線粉末衍射圖的特征峰對應的2θ值包括5.1°±0.2°、10.3°±0.2°、11.2°±0.2°、13.3°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°。其中的二對甲苯磺酸鹽晶型A在2θ為6.0°±0.2°處具有額外的特征峰。本發明的對甲苯磺酸鹽晶型A和二對甲苯磺酸鹽晶型A均具有穩定性好、引濕性低的特點、是適合儲存和工業化生產的晶型，能滿足藥物的后續開發需要。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及對甲苯磺酸鹽新晶型及其應用。

背景技術

相關前期研究表明，氟列替啉(Foretinib)對多種腫瘤具有抑制作用，是作用于激酶c-Met和VEGFR/KDR的一種新型雙重酪氨酸激酶抑制劑。其通過直接影響細胞增殖、抑制腫瘤細胞入侵，抑制HGF和VEGF受體介導的腫瘤生長，還可以抑制缺氧和正常氧含量條件下腫瘤細胞的錨定非依賴生長。Foretinib可用于治療頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、肝癌、腎癌和胃癌等癌癥。氟列替啉的結構式如式(I)所示。

藥物多晶型是藥物研發中常見的現象，也是影響藥物質量的重要因素。同一種藥物的不同晶型在外觀、密度、熔點、硬度、溶解性、生物有效性等方面會存在顯著的差異，也會對藥物的穩定性、生物利用度及療效產生不同的影響。因此，有必要在藥物研發中，全面考慮藥物的多晶型問題，并提供一種穩定性最佳的藥物晶型。

本發明人在研究過程中發現現有已知的氟列替啉晶型濕度穩定性低，在高濕度下易轉化為其它晶型，不利于藥物的開發與儲存。基于此，有必要進一步開發出穩定性好、引濕性低、適合儲存和工業化生產的晶型，從而滿足藥物的后續開發需要。

發明內容

本發明要解決的技術問題是針對現有技術中的不足，提供一種具有式(I)的對甲苯磺酸鹽新晶型及其應用，該晶型具有穩定性好、引濕性低、適合儲存和工業化生產的晶型，從而滿足藥物的后續開發需要。

在本發明的一個方面，提供了具有式(I)的對甲苯磺酸鹽類化合物，所述的鹽為結晶形式

具體地，所述對甲苯磺酸鹽類化合物的結構式如下：

所述對甲苯磺酸鹽類化合物優選為二對甲苯磺酸鹽化合物，該二對甲苯磺酸鹽化合物是式(I)化合物結合2個對甲苯磺酸形成的鹽。

在本發明的另一方面，提供了具有式(I)的對甲苯磺酸鹽新晶型，包括對甲苯磺酸鹽A晶型和二對甲苯磺酸鹽A晶型，將其同一命名為對甲苯磺酸鹽晶型A家族。

具體地，對甲苯磺酸鹽晶型A家族的X射線粉末衍射圖的特征峰對應的2θ值包括5.1°±0.2°、10.3°±0.2°、11.2°±0.2°、13.3°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°。

在本發明的優選實施例中，對甲苯磺酸鹽晶型A家族的X射線粉末衍射圖的特征峰對應的2θ值包括5.1°±0.2°、6.6°±0.2°、10.3°±0.2°、11.2°±0.2°、12.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.1°±0.2°、15.5°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°、22.6°±0.2°、25.8°±0.2°。

更進一步地，對甲苯磺酸鹽晶型A家族X射線衍射粉末圖基本上與圖1一致。

更進一步地，所述二對甲苯磺酸鹽A晶型在2θ為6.0°±0.2°處具有額外的特征峰。