[發(fā)明專利]一種靶向腫瘤細胞的藥物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910626899.0
• 申請日: 2019-07-11
• 公開（公告）號: CN110302382A
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發(fā)明（設計）人: 江啟慧;吳壽榮;黃燦;李文芳
• 申請（專利權）人: 重慶大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7088;A61P35/00;A61P35/02;C12Q1/6883
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張國梁;張瑩

本發(fā)明涉及一種靶向腫瘤細胞的藥物。本發(fā)明提供一種ZER6抑制劑，其用于預防和/或治療腫瘤，其中所述抑制劑優(yōu)先為特異性抑制p52?ZER6基因和/或蛋白的表達，而不抑制p71?ZER6基因和/或蛋白的表達。本發(fā)明還提供一種制備ZER6抑制劑的方法，通過所述抑制劑預防和/或治療腫瘤的用途。

技術領域

本發(fā)明涉及疾病如癌癥的預防和/或治療領域。具體而言，本發(fā)明涉及作用于ZER6基因和/或蛋白的抑制劑用于預防和/或治療疾病如癌癥。

背景技術

據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization)的統(tǒng)計估計：癌癥是91個國家70歲以前的第一或第二大死亡原因。癌癥在中國的發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢，癌癥自2010年來已經(jīng)成為最主要的死亡原因，癌癥死亡占我國居民全部死因的23.91％，且成為目前中國最重要的公共健康問題。近10多年來，中國的癌癥發(fā)病率、死亡率年年上升，癌癥發(fā)病率每年平均增長約3.9％，死亡率每年平均增長2.5％，因此惡性腫瘤是危害人們生命健康的重大疾病，抗腫瘤藥物的研發(fā)任重而道遠。近年來，隨著醫(yī)學和藥學的飛速發(fā)展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路的失調導致的細胞無限增殖，隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉變。研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)細胞毒藥物轉移到針對腫瘤細胞內異常信號系統(tǒng)靶點的特異性新一代抗腫瘤藥物。不同于傳統(tǒng)細胞毒藥物選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥性等特點，靶點特異性抗腫瘤藥針對于正常細胞和腫瘤細胞之間的差異，達到了高選擇性、低毒性的治療效果，包括靶向酪氨酸激酶、血管新生、腫瘤細胞周期相關因子、組蛋白去乙酰酶抑制劑、腫瘤微環(huán)境，腫瘤干細胞，腫瘤代謝異常等。雖然近年來腫瘤發(fā)生發(fā)展相關的分子機制被逐步闡明，但是目前依舊沒有找到最有效的抑制癌癥發(fā)生發(fā)展的合適分子靶點。

ZER6(別名鋅指蛋白398、zinc finger protein 398、ZNF398)基因于2002年被Conroy等發(fā)現(xiàn)。ZER6基因產(chǎn)生兩種剪切體，即p52-ZER6與p71-ZER6。然而自2002年被發(fā)現(xiàn)以來，有關ZER6及其剪切體p52-ZER6以及p71-ZER6的生物功能以及它們的分子調控機制尚未由報道，對它們的功能和分子機制的理解目前處于完全空白的狀態(tài)。

發(fā)明內容

發(fā)明人篩選了包含3,354個shRNA表達質粒的shRNA表達質粒文庫，探索了調控p21轉錄活性的新調控因子，并對篩選結果前10％的p21候補抑制因子進行分析和研究。其中，在篩選結果前10％的候補抑制因子中發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白ZER6(別名ZNF398)。ZER6包括p52-ZER6和p71-ZER6兩種亞型(分別指Refseq號為NM_020781.3和NM_170686.2的mRNA所產(chǎn)生的兩種蛋白，蛋白質Refseq號分別為NP_065832.1和NP_733787.1，或相對應的各mRNA和蛋白質的Refseq號更新版本)，如圖1所示。p52-ZER6與p71-ZER6蛋白質具有相同的C端，然而它們的N端卻有所不同。p52-ZER6和p71-ZER6的鋅指蛋白結構在于它們的C末端。p71-ZER6的N末端包含一個KRAB結構域(59個氨基酸)和一個HUB-1結構域，而p52-ZER6的N末端只包含一個不完整的KRAB結構域(KRAB結構域的C末端的30個氨基酸，發(fā)明人將其命名為truncated KRAB或tKRAB結構域)。發(fā)明人對ZER6蛋白(尤其是p52-ZER6蛋白)進行了深入研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在腫瘤調控中起重要調節(jié)作用，從而提供了全新的抗腫瘤靶點和藥物。本發(fā)明也是第一次發(fā)現(xiàn)tKRAB結構域的功能，并發(fā)現(xiàn)tKRAB區(qū)域在ZER6，尤其是p52-ZER6蛋白對腫瘤抑制因子p53起到的負調控作用中起到關鍵的作用。

在一些實施方案中，本發(fā)明涉及下述一個或多個方面：

1.一種ZER6抑制劑，其用于預防和/或治療腫瘤。

2.項目1所述的抑制劑，其中所述抑制劑特異性抑制p52-ZER6基因和/或蛋白的表達，而不抑制p71-ZER6基因和/或蛋白的表達。