[發明專利]雙靶點血管抑制劑在制備預防或治療纖維化藥物中的用途

在審

• 申請號: 201910622564.1
• 申請日: 2019-07-11
• 公開（公告）號: CN112206309A
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: 姜靜;寇相英;孫業盈;李慎軍
• 申請（專利權）人: 濱州醫學院;榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K47/68;A61P1/16;A61P11/00;A61P13/12
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本發明涉及應用雙靶點血管抑制劑治療纖維化疾病領域，更具體而言，涉及雙靶點血管抑制劑在制備用于預防或治療纖維化疾病藥物的用途。

技術領域

本發明涉及應用雙靶點血管抑制劑治療纖維化疾病領域，更具體而言，涉及雙靶點血管抑制劑藥物在抗纖維化疾病的新用途。

背景技術

纖維化的過程，是指成纖維細胞遷徙增殖和細胞外基質成分積聚的過程。肺纖維化是以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質聚集并伴炎癥損傷、組織結構破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變，也就是正常的肺泡組織被損傷經過異常修復導致結構異常(疤痕形成)。特發性肺纖維化(IPF)是肺纖維化病變中最常見的表現形式。其特征為彌漫性肺泡炎癥和纖維化性肺病。其臨床表現是運動時呼吸困難，呼吸衰竭和心力衰竭，最終可導致死亡。多肽介質和生長因子包括轉化生長因子(TGF)-β、血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)-2、血小板衍生生長因子(PDGF)、結締組織生長因子(CTGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、表皮生長因子因子、趨化因子配體-18和內皮素(ET)-1被認為是促進纖維化過程的關鍵因素。

血管生成是組織損傷反應的基本部分，組織損傷涉及纖維化的發展。最近的研究表明，血管生成在慢性肝病的纖維化進展中發揮關鍵作用，并且在實驗和臨床研究中抑制病理性血管生成可以使肝纖維化消退或逆轉。血管新生過程也受到生長因子、生長因子受體以及細胞和細胞外基質間相互作用的調控。在生長因子及其受體中，血管內皮生長因子(VEGF)對血管新生的作用最為突出。其他一些生長因子，如PDGF、bFGF、TGF-β及它們的受體等，也在血管新生、成熟和重建中發揮重要作用。近來有研究報道，貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)可以與人VEGF結合阻斷其生物學活性，能顯著降低四氯化碳誘導的肝纖維化大鼠血清中天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、總膽紅素的含量，下調肝組織中α-SMA、轉化生長因子β的表達，亦可抑制HSC的活化和遷移，從而阻止或延緩肝臟纖維化。轉染可溶性VEGF受體(sflt-1)基因導致博來霉素誘導的肺病小鼠模型中肺纖維化的減弱，表明通過抑制VEGF可能會提供合適的抗肺部纖維化治療效果。

纖維化進程中，成纖維細胞生長因子(FGF)可刺激成纖維細胞向損傷部位遷徙增殖，增加膠原蛋白和纖維連接蛋白合成，抑制金屬蛋白酶對細胞外基質的降解作用，促進纖維化的發生和發展。早期報道顯示，FGF-2在纖維化腎組織表達增加，FGF-2表達促進成纖維細胞增殖,均提示FGF-2與腎間質纖維化相關。FGF靶向調節可能為抗腎間質纖維化治療的策略之一。

目前針對VEGF和FGF的上市藥物主要是小分子化學藥，如Nintedanib、Lenvatinib。其中Nintedanib是一種有效的三重血管激酶抑制劑，作用于VEGFR1/2/3，FGFR1/2/3和PDGFRα/β，已被FDA批準用于特發性肺纖維化(IPF)的治療(劉佳梅等，特發性纖維化藥物治療進展臨床藥物治療雜志第13卷，第3期，2015年5月)。總體來看，目前上市的幾種藥物治療效果存在提升的需求，并且還可能伴隨有比較嚴重的副作用，例如：尼達尼布(Nintedanib)在使用過程中最常見不良反應(≥5％)是：腹瀉，惡心，腹痛，嘔吐，肝酶升高，食欲減退，頭痛，體重減輕，和高血壓，少數病人(0.3％)甚至產生胃穿孔癥狀(尼達尼布(Ofev，Nintedanib)FDA官方說明書，批準日期：2014年10月15日；公司：勃林格殷格翰制藥公司)。