[發(fā)明專利]雙靶點(diǎn)血管抑制劑在制備預(yù)防或治療纖維化藥物中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910622564.1
• 申請(qǐng)日: 2019-07-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112206309A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜靜;寇相英;孫業(yè)盈;李慎軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濱州醫(yī)學(xué)院;榮昌生物制藥（煙臺(tái)）股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/17
• 分類號(hào): A61K38/17;A61K47/68;A61P1/16;A61P11/00;A61P13/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.針對(duì)VEGF和FGF-2的雙靶點(diǎn)血管抑制劑在用于制備治療纖維化疾病藥物的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抑制劑由衍生自VEGFR胞外區(qū)的部分和FGFR胞外區(qū)的部分與免疫球蛋白Fc片段融合而成；所述衍生自VEGFR胞外區(qū)的部分包含：VEGFR1的第二Ig樣結(jié)構(gòu)域和VEGFR2的第三Ig樣結(jié)構(gòu)域，所述衍生自FGFR胞外區(qū)的部分由以下組成：源自FGFRIg樣結(jié)構(gòu)域中間功能性序列區(qū)的部分、FGFR第二Ig樣結(jié)構(gòu)域和FGFR第三Ig樣結(jié)構(gòu)域，其中所述FGFRIg樣結(jié)構(gòu)域中間功能性序列區(qū)是FGFR蛋白中第一Ig樣結(jié)構(gòu)域和第二Ig樣結(jié)構(gòu)域之間的序列，并且所述源自FGFR Ig樣結(jié)構(gòu)域中間功能性序列區(qū)的部分對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO：1中起點(diǎn)為選自第119至151位的氨基酸至終點(diǎn)為第162位氨基酸的氨基酸序列，上述結(jié)構(gòu)域和/或部分之間直接連接和/或通過(guò)接頭連接。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述VEGFR1第二Ig樣結(jié)構(gòu)域具有：與SEQID NO：2第151至214位相對(duì)應(yīng)的氨基酸序列，和/或所述VEGFR2第三Ig樣結(jié)構(gòu)域具有：與SEQID NO：3第224至320位相對(duì)應(yīng)的氨基酸序列，和/或所述FGFR1第二Ig樣結(jié)構(gòu)域具有：與SEQID NO：1第163至247位相對(duì)應(yīng)的氨基酸序列，和/或所述FGFR1第三Ig樣結(jié)構(gòu)域具有：與SEQID NO：1第270至359位相對(duì)應(yīng)的氨基酸序列。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述融合蛋白從N端到C端依次包含：衍生自VEGFR胞外區(qū)的部分，衍生自FGFR胞外區(qū)的部分和Fc區(qū)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的融合蛋白中所述VEGFR胞外區(qū)的部分從N端到C端依次包含：VEGFR1的第二Ig樣結(jié)構(gòu)域和VEGFR2的第三Ig樣結(jié)構(gòu)域；所述FGFR胞外區(qū)的部分從N端到C端依次包含：源自FGFR Ig樣結(jié)構(gòu)域中間功能性序列區(qū)的部分、FGFR第二Ig樣結(jié)構(gòu)域和FGFR第三Ig樣結(jié)構(gòu)域。

6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，所述Fc區(qū)域序列可選自人或動(dòng)物的免疫球蛋白Fc或進(jìn)行部分改構(gòu)的Fc序列，所述Fc區(qū)域進(jìn)一步優(yōu)選是Fc全長(zhǎng)或是部分序列，F(xiàn)c進(jìn)一步選自IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，優(yōu)選IgG1，進(jìn)一步優(yōu)選自人IgG1，再進(jìn)一步優(yōu)選為氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的融合蛋白的氨基酸序列為與SEQ IDNO：4或5相比，同一性大于90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％或99％。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的融合蛋白的氨基酸序列為SEQ IDNO：4或5。

9.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，所述纖維化疾病包括：心肌纖維化、肝纖維化、腎纖維化、肺纖維化、關(guān)節(jié)纖維化、骨髓纖維化、腦纖維化、眼睛纖維化、腸道纖維化、腹膜及腹膜后纖維化、胰腺纖維化和皮膚纖維化、癌癥放、化療后的纖維化；所述肺纖維化進(jìn)一步優(yōu)選為特發(fā)性肺纖維化(IPF)。

10.根據(jù)以上任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，所述藥物包含治療有效量的所述抑制劑和藥學(xué)可接受的載體。

11.根據(jù)以上任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，所述藥物優(yōu)選為凍干劑或液體制劑；所述載體包括穩(wěn)定劑、保護(hù)劑、緩沖液、凍干保護(hù)劑、活性保護(hù)劑、表面活性劑、吸附載體、吸收促進(jìn)劑中的一種或多種。

12.根據(jù)以上任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，所述藥物包括口服制劑或注射制劑，進(jìn)一步優(yōu)選注射劑；所述藥物進(jìn)一步優(yōu)選通過(guò)鼻內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用。