[發明專利]一種替格瑞洛關鍵中間體芳族環丙烷酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201910622527.0
• 申請日: 2019-07-11
• 公開（公告）號: CN110437092B
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發明（設計）人: 孟強;董學軍;荀鳳強
• 申請（專利權）人: 泓博智源(開原)藥業有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/58
• 代理公司: 蘇州中合知識產權代理事務所(普通合伙) 32266
• 代理人: 劉召民

本發明公開了一種替格瑞洛關鍵中間體芳族環丙烷酰胺的制備方法，其步驟以(1R,2R)?2?(3,4?二氟苯基)?1?環丙基甲酸酯(Ⅰ)作為起始原料，在堿的作用下，與甲酰胺發生酯交換反應，同時，保持負壓或常壓，生成目標產物(1R,2R)?2?(3,4?二氟苯基)?1?環丙基甲酰胺(Ⅱ)；本發明將現有技術的三步合成反應減少為一步反應，直接由甲酸酯反應生成酰胺，節省了反應步驟、縮短了反應周期，反應條件更溫和，沒有高溫高壓的反應條件，大大降低安全隱患。同時用到的原料和試劑廉價，易于購買，反應收率高，進而使得本發明反應成本低，易于實現工業生產。

技術領域

本發明涉及有機合成和化學醫藥制備技術領域，具體是指一種替格瑞洛關鍵中間體芳族環丙烷酰胺的制備方法。

背景技術

替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研發的一種新型、小分子抗血凝藥，是第一個可逆結合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷P2Y12 受體拮抗劑。(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙基甲酰胺是合成抗凝血藥物替卡格雷的重要中間體，其合成方法研究一直都非常活躍，已有許多文獻和專利報道。目前為止，已有文獻報道(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙基甲酰胺的合成工藝路線主要有以下三種：

路線一：WO2008018822A1報道了該化合物的合成，該路線以(1R,2R)-2- (3,4-二氟苯基)-1-環丙基甲酸酯(中間體Ⅰ)為原料，經過水解成羧酸，在氯化亞砜作用下做成酰氯，然后滴入氨水中生成(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1- 環丙基甲酰胺(中間體Ⅱ)。該路線步驟多，周期長，廢水量大。

路線二：CN103664697報道了該化合物的另一種合成路線，該路線以(1R， 2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷腈為原料，在酸性條件下水解生成(1R,2R)-2- (3,4-二氟苯基)-1-環丙基甲酰胺(中間體Ⅱ)。該路線所用原料(1R，2R)-2- (3,4-二氟苯基)環丙烷腈生產成本高，原料貴，實現生產后成本偏高。

路線三：WO2008018822A1報道了其他路線合成該化合物，該路線以(1R,2R) -2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙基甲酸酯(中間體Ⅰ)為原料，加入甲酸甲酯、甲醇鈉甲醇溶液、氨氣甲醇溶液，在0.2MPa壓力下反應，生成(1R,2R)-2-(3,4- 二氟苯基)-1-環丙基甲酰胺(中間體Ⅱ)。該合成方案需要用到壓力容器，規模化生產存在安全隱患。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種替格瑞洛關鍵中間體芳族環丙烷酰胺的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種替格瑞洛關鍵中間體芳族環丙烷酰胺的制備方法，步驟如下：以(1R,2R) -2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙基甲酸酯(Ⅰ)作為起始原料，在堿的作用下，與甲酰胺發生酯交換反應，同時，保持負壓或常壓，生成目標產物(1R,2R)-2-(3,4- 二氟苯基)-1-環丙基甲酰胺(Ⅱ)，反應式如下所示：

結構式(Ⅰ)所示(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙基甲酸酯的E選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基中的一種；所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉或氨基鈉中的一種。

優選地，以(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙基甲酸酯(Ⅰ)作為起始原料，在甲酸乙酯和堿的作用下，與甲酰胺發生酯交換反應，同時，保持負壓或者常壓，生成目標產物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環丙基甲酰胺(Ⅱ)；