[發(fā)明專(zhuān)利]一種替格瑞洛關(guān)鍵中間體芳族環(huán)丙烷酰胺的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910622527.0
• 申請(qǐng)日: 2019-07-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110437092B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟強(qiáng);董學(xué)軍;荀鳳強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 泓博智源(開(kāi)原)藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C231/12
• 分類(lèi)號(hào): C07C231/12;C07C233/58
• 代理公司: 蘇州中合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32266
• 代理人: 劉召民

1.一種替格瑞洛關(guān)鍵中間體芳族環(huán)丙烷酰胺的制備方法，其特征在于，步驟如下：先將起始原料（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-環(huán)丙基甲酸酯（Ⅰ）溶于甲酰胺，再依次加入相轉(zhuǎn)移催化劑、甲酸乙酯和堿，先在反應(yīng)溫度40~100℃、常壓的條件下保溫1~2小時(shí)，再在負(fù)壓條件下反應(yīng)2~10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至0~5℃，滴加醋酸的水溶液，攪拌均勻，再依次過(guò)濾、水淋洗，濾干后的濕品用二氯甲烷回流打漿，然后降溫，過(guò)濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-環(huán)丙基甲酰胺（Ⅱ），反應(yīng)式如下所示：

結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）所示（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-環(huán)丙基甲酸酯的E選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或叔丁基中的一種；所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉或氨基鈉中的一種；所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨或聚乙二醇400中的一種；所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-環(huán)丙基甲酸酯（Ⅰ）與甲酰胺的質(zhì)量體積比為1:1~1:8，所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-環(huán)丙基甲酸酯（Ⅰ）與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1:0.05，所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-環(huán)丙基甲酸酯（Ⅰ）與甲酸乙酯的摩爾比為1:0.5，所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-環(huán)丙基甲酸酯（Ⅰ）與堿的摩爾比為1:2。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛關(guān)鍵中間體芳族環(huán)丙烷酰胺的制備方法，其特征在于，所述醋酸與所述堿的摩爾比為1:0.8~1:1.2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛關(guān)鍵中間體芳族環(huán)丙烷酰胺的制備方法，其特征在于，調(diào)制醋酸的水溶液的水與甲酰胺的體積重量比為1.5:1~3:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替格瑞洛關(guān)鍵中間體芳族環(huán)丙烷酰胺的制備方法，其特征在于，所述二氯甲烷與所述（1R,2R）-2-（3,4-二氟苯基）-1-環(huán)丙基甲酸酯（Ⅰ）的體積重量比為2:1~8:1。