[發明專利]新型DL-萘普生的合成方法

在審

• 申請號: 201910620285.1
• 申請日: 2019-07-10
• 公開（公告）號: CN110256228A
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 常躍;劉俊華;金開洋
• 申請（專利權）人: 江蘇穎盛化工有限公司
• 主分類號: C07C51/02
• 分類號: C07C51/02;C07C59/64
• 代理公司: 宿遷市永泰睿博知識產權代理事務所(普通合伙) 32264
• 代理人: 丁雪

本發明公開了一種新型DL?萘普生的合成方法，以6?甲氧基?2?丙酰萘為原料，經過鹵代反應、縮酮反應、重排反應、水解酸化四步合成得到DL?萘普生。本發明以6?甲氧基?2?丙酰萘為原料，直接用鹵代劑在合適的條件下得到2?鹵?1?(6?甲氧基?2?萘基)丙?1?酮，經提純或不提純后合成縮酮，再經重排、水解、酸化得到D,L?萘普生，本發明方法合成步驟少、原料少，工藝過程更加簡單，但是所得到的D,L?萘普生雜質少，含量更高，色澤更好。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及醫藥中間體的制備技術，更具體涉及一種新型DL-萘普生的合成方法。

背景技術

萘普生為非甾體類消炎鎮痛藥，廣泛應用于鎮痛，抗炎，解熱等作用，萘普生是一種劑量小，藥效長，副作用低的優良藥品；萘普生最早是由美國syntex公司研究合成，最早的工藝合成路線1968年見于報端， 萘普生專利于1993年到期，近年來，新的合成路線不斷涌現，可以查詢到的合成方法很多，總計有十二種之多，其中6-甲氧基-2-丙酰萘工藝2種；6-甲氧基-2-乙酰萘工藝5種，2-甲氧基萘工藝3種，非對稱合成工藝2種，這些合成路線總體上可以分為兩大類，其一是先合成外消旋的萘普生，然后通過使用拆分的方式得到具有光學活性的S-萘普生；其二是不對稱合成法：通過采用手性輔助劑或手性催化劑，直接合成S-萘普生；但真正實現工業化的工藝只有乙酰萘工藝和丙酰萘工藝，目前，見于報道的工業化生產的工藝都是第一類方法，即先合成外消旋體，再拆分的工藝。比較有代表性的專利有CN101234963A，CN 102731295 B，CN 102367225 B，發表的期刊論文可查的主要為《一鍋重排法合成萘普生》，《DL-萘普生合成工藝優化及清潔生產研究》等，工業化技術可查的有江蘇八巨藥業《年產2400萘普生等項目環境影響報告書》。

這類合成工藝中，起始原料為6-甲氧基-2-乙酰萘，或6-甲氧基-2-丙酰萘工藝，俗稱乙酰萘工藝或丙酰萘工藝；不論是乙酰萘工藝還是丙酰萘工藝，最終都歸集到2-鹵代-1-(6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮這個中間體；

現將常見的2-鹵代-1-(6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的合成工藝介紹如下：

乙酰萘工藝：darens合成法：乙酰萘與氯乙酸乙酯在乙醇鈉條件下反應，再用鹽酸中和，并氧化制得；該法優點原料易得，成本較低，各步反應工藝要求較低，易于工業化，缺點是所用溶劑毒性大，收率低，提純難；氰乙酸乙酯縮合法：乙酰萘與氰乙酸乙酯反應后，再氧化，堿化，酸化等工序；該法優點：原料易得，毒性低，缺點收率低，三廢大；腈醇法：涉及氰化鈉，劇毒；二氯卡賓法，二氯卡賓活性高，副反應多，分離，提純難；羰基加成法，先催化加氫，后催化加壓加成，工藝安全性低。

丙酰萘工藝：直接重排法，該工藝需要使用碘，目前只見于研究階段； 1,2-芳基重排法（α-鹵代丙酰萘重排法），即2-鹵代-1-（6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮縮酮重排法；

《一鍋重排法合成萘普生》文章中提到的在甲醇或乙醇中直接用氯化銅氯化的工藝，不分離提純直接合成縮酮，再經重排、水解、酸化得到D,L-萘普生，經過試驗驗證發現，原料反應不完，該法缺點是在甲醇或乙醇中氯化，二氯代雜質較大，而不經過分離直接往下合成，導致重排時間長，雜質多，最后得到的D,L-萘普生含量低，收率也較低。沒有反應的氯化銅與后續的各種無機鹽混合在一起，無法做到清潔生產，不符合當前的發展趨勢。

《DL-萘普生合成工藝優化及清潔生產研究》文章中使用溴化銅在甲醇中回流溴化得到2-溴-1-（5-溴-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮，直接濃縮后合成縮酮，再經重排、水解、酸化得到D,L-萘普生，經過試驗驗證，發現按照該方法得到的D,L-萘普生收率達不到所說的94.5%，且含量較低。原因是溴代反應溴化銅活性高，溴化的同時也會有的二溴代等雜質生成，最后需要加氫還原才能得到D,L-萘普生，而文章中并沒有加氫還原，所以此方法是不可行的。