[發明專利]一種丙硫菌唑中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910617630.6
• 申請日: 2019-07-08
• 公開（公告）號: CN110437165A
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 黃祥衛;李世彬
• 申請（專利權）人: 南京格亞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07B53/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供丙硫菌唑中間體的制備方法，包括下列步驟：(1)將化合物(I)作為底物溶于甲醇，滴加甲醛水溶液，滴加完畢后，再滴加硫氰酸鹽，然后再滴加濃鹽酸，充分攪拌后，在室溫下反應4h，得到化合物(II)和化合物(III)兩種異構體組成的混合物；(2)將化合物(II)和(III)在甲苯存在下，進行回流反應，轉化成化合物(III)，所得的化合物(III)就是目標產物丙硫菌唑中間體。該方法制備丙硫菌唑中間體原料易得，各步反應條件溫和，所得產物純度和產率較高，操作簡單。

技術領域

本發明屬于化學藥物合成技術領域，涉及2-(1-氯-環丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷的制備方法。

背景技術

丙硫菌唑(prothioconazole)是一種由拜耳公司研制的低毒性，無致畸性，致突變型，對胚胎無毒性，對人和環境安全的高效且廣譜的三唑硫酮類殺菌劑，主要用于防治麥類、谷類和豆類作物等眾多病害，其活性優于或等于常規的殺菌劑如氟環唑、戊唑醇、嘧菌環胺等。該殺菌劑不僅具有很好的內吸活性，還具備優異的保護、治療和鏟除活性，且持續期長。通過大量的田間藥效試驗，結果表明丙硫菌唑對作物不僅具有良好的安全性，防病治病效果好，而且增產明顯，同三唑類殺茵劑相比，丙硫菌唑具有更廣譜的殺菌活性。

從目標已經報道的文獻中可以看出，生產丙硫菌唑原藥的作答障礙在于需要通過一種高效且綠色的路線去制備其中間體-2-(1-氯-環丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷。但是目前所使用的工藝該中間體收率低，反應步驟繁雜，重復性差，產生的廢水和廢固多，環境保護壓力大，這極大地限制了該殺菌劑的生產規模。

WO0146158A1公開了一種制備丙硫菌唑中間體的方法。該方法以2-(2-氯芐基)-2-(1-氯甲基)環氧乙烷為原料，在特定溶劑存在于水合肼反應，然后引入氯化氫或用鹽酸溶液萃取，再用溶于水或其他特定溶劑的堿金屬氫氧化物處理得到對應的鹽酸肼衍生物，最后在特定溶劑中與多聚甲醛和硫氰酸胺反應得到目標產物丙硫菌唑中間體。該方法操作步驟多，過程中還需要用到堿金屬氫氧化物，對設備的腐蝕性強，設備成本增加。

CN107043359公開了一種制備丙硫菌唑中間體的方法。該方法主要是將氨基保護起來，防止反應后得到的中間產物帶有游離的氨基而不穩定。該方法雖然增加了中間產物的穩定性，但是也增加了反應的步驟，之后需要使用堿金屬氫氧化物對該中間產物去保護，這樣會對設備有一定的損害，增加相應的時間成本和設備成本。

CN1137103C公開了一種制備丙硫菌唑中間體的方案。該方案在0℃及氮氣氣氛下，將[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環丙基)-2-羥基]-丙基肼溶于甲苯，在攪拌下依次加入硫酸氫鈉、40％的福爾馬林溶液和硫氰酸鈉。加料結束后。將混合物于20℃攪拌2h，然后用二氯甲烷稀釋，濾出固體，濃縮有機相得到產物。該產物純度為83.1％，收率為83％。該方法相比于其他的相同反應，收率和純度降低，后處理比較繁瑣，廢液和廢固較大。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種后處理簡單，易于純化，純度和收率較高，原子利用率更高的丙硫菌唑中間體的制備方法。

為了實現本發明的目的，本發明人通過大量試驗研究，最終獲得了如下技術方案：

該方法最大限度的增加了原子利用率，使反應中的異構體也能夠轉化為目標產物。

具體實施方式

下面的實施例可以使本專業的技術人員更全面地理解本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。

化合物(III)的合成