[發明專利]使用固體羰基源的喹諾酮類化合物安全合成方法

有效

• 申請號: 201910615464.6
• 申請日: 2019-07-09
• 公開（公告）號: CN110204489B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 張偉強;郭萌;王紅霞;林德智;張曉;張國防;高子偉
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;C07D409/04
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發明公開了一種使用固體羰基源的喹諾酮類化合物安全合成方法，以2?碘苯胺類化合物和末端炔烴為底物，醋酸鈀作為催化劑，4,5?雙二苯基膦?9,9?二甲基氧雜蒽為配體，六羰基鉻作為固體羰基源，在空氣氛圍下三乙胺活化固體羰基源釋放CO，“一鍋法”高效合成喹諾酮類化合物。其中空氣氧化活化六羰基鉻原位緩釋CO，有效匹配催化碳碳鍵交叉偶聯反應動力學，實現了安全高效的羰基化成環過程。該催化反體系特點在于三乙胺和哌嗪的復配協同，構建了羰基化碳碳偶聯與環化過程的有效串聯，實現了2?碘苯胺類化合物、末端炔烴以及一氧化碳的三元環化。本發明操作簡單安全，反應高效，條件溫和，底物適用性好，可廣泛用于喹諾酮類化合物的“一鍋法”合成。

技術領域

本發明屬于鈀催化羰基化合成技術領域，具體涉及一種以2-碘苯胺類化合物和末端炔烴為底物，醋酸鈀作為催化劑，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽為配體，六羰基鉻作為固體羰基源，在空氣氛圍下三乙胺活化固體羰基源釋放CO，“一鍋法”高效合成喹諾酮類化合物的方法。

背景技術

喹諾酮類化合物是重要的含氮雜環化合物，在生物和醫藥領域具有廣泛的應用前景。研究表明，喹諾酮類藥物具有一定的抗炎、抗瘧疾、抗癌等功效。通過化學合成來制備這種藥物能極大地解決需求量日益增長的問題。1991年，Torii課題組首次提出了2-碘苯胺和末端炔烴進行羰基化反應合成喹諾酮類化合物的方法，其中以高壓CO作為羰基來源。此后Genelot課題組將CO氣體的壓力降低到5atm。傳統的合成方法中，通常使用CO氣體作為羰基來源，但正如大家所知，CO氣體高毒性、難控制、高壓操作復雜等缺點限制了此類羰基化偶聯反應的廣泛應用。因此，科學家們開始尋找安全、方便、高效的非氣體CO源。2015年，課題組利用微波輔助的方法，提出以Mo(CO)₆作為羰基來源合成喹諾酮的兩種有效方法。但微波條件劇烈且Mo(CO)₆價格昂貴，限制了這種合成方法的生產應用。因此，尋找一種溫和、經濟、安全、高效的喹諾酮類化合物合成方法，在有機合成領域和制藥領域都備受關注。

發明內容

本發明的目的是提供一種三乙胺活化固體羰基源釋放CO，在較低溫、常壓、空氣氛圍下進行鈀催化羰基化偶聯反應，簡單高效地合成喹諾酮類化合物的方法。

針對上述目的，本發明所采用的技術方案是：將2-碘苯胺類化合物、末端炔烴、六羰基鉻、醋酸鈀、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲氧基雜蒽加入乙腈中，并加入三乙胺與哌嗪摩爾比為2.0～3.0:1的混合堿，在50～60℃下反應10～12小時，得到喹諾酮類化合物。

上述方法中，優選2-碘苯胺類化合物、末端炔烴、六羰基鉻的摩爾比為1:1.0～1.5:0.2～0.35，哌嗪的加入量為2-碘苯胺類化合物摩爾量的1.0～2.0倍，醋酸鈀的加入量為2-碘苯胺類化合物摩爾量的2.0％～3.0％，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲氧基雜蒽的加入量為2-碘苯胺類化合物摩爾量的4.0％～6.0％。

上述的2-碘苯胺類化合物為式中R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立代表H、Cl、F、C₁～C₄烷基中任意一種。

上述的末端炔烴為式中R₅代表苯基、C₁～C₄烷基取代苯基、C₁～C₂烷氧基取代苯基、鹵代苯基、乙腈基取代苯基、2-噻吩基中任意一種。