[發明專利]一種鈀催化不對稱氫化合成手性含氟β-氨基酸衍生物的方法

有效

• 申請號: 201910612792.0
• 申請日: 2019-07-09
• 公開（公告）號: CN112209843B
• 公開（公告）日: 2023-03-03
• 發明（設計）人: 陳木旺;周永貴;孫蕾
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07C229/20;C07C239/20;C07C243/22;C07C241/02
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 毛薇;李馨

一種鈀催化不對稱氫化合成手性含氟β?氨基酸衍生物的方法，其用到的催化體系是鈀的手性雙磷配合物。反應能在下列條件內進行，溫度：0?80℃；溶劑：2,2,2?三氟乙醇或六氟異丙醇；壓力：100?1000psi；底物和催化劑的比例是25/l；用到的金屬前體：三氟醋酸鈀；用到的手性配體：手性雙磷配體；催化劑的制備方法為：將鈀的金屬前體和手性雙磷配體在丙酮中室溫攪拌一小時，然后真空濃縮得到催化劑。對含氟烯胺的氫化能得到相應的手性含氟β?氨基酸衍生物，其對映體過量可達到96％。本發明操作簡便實用，對映選擇性高，產率好，且反應具有綠色原子經濟性，對環境友好。

技術領域

本發明涉及一種應用鈀的均相體系高度對映選擇性催化氫化含氟烯胺合成手性含氟β-氨基酸衍生物的方法。

背景技術

手性β-氨基酸衍生物是許多農藥、醫藥中間體以及天然產物的核心構架。尤其往分子中引入含氟原子或基團可以改變其偶極矩，酸堿性和脂溶性等特征。因此手性含氟β-氨基酸衍生物的合成和生物活性研究引起了有機化學家和藥學界的廣泛重視。下面(式1)就是藥物活性分子含有手性含氟β-氨基酸衍生物的結構單元：

鑒于手性含氟β-氨基酸衍生物在藥物和合成化學領域中的重要性，化學家們已經發展了一些方法來合成該類化合物。但是其通常通過當量的手性磺酰胺作為起始原料作為手性輔機出發來合成。但是通過科研人員的多年努力，僅有幾例不對稱催化的方法來合成含氟β-氨基酸衍生物。如同含氟亞胺的異構化、以及對含氟亞胺的不對稱Mannich加成反應、aza-Michael加成反應等。然而通過不對稱氫化亞胺或烯胺可以綠色、高效、且原子經濟性較好地合成手性含氟β-氨基酸衍生物鮮有報道。因此發展一種操作簡單和高效的方法來合成含氟β-氨基酸衍生物在醫藥和農藥的研究中非常有意義。

不對稱氫化具有原子經濟性好、催化劑活性高、反應速度快、產物的分離方便、副反應少等優點。目前許多手性催化氫化體系在工業上已經獲得了應用。由于亞胺或亞胺的不對稱氫化能夠得到手性胺，因此，我們想通過不對稱催化氫化含氟烯胺來合成手性氟β-氨基酸衍生物。

發明內容

本發明的目的是提供一種鈀催化不對稱氫化合成手性含氟β-氨基酸衍生物的方法，本發明操作簡便實用，原料易得，對映選擇性高，產率好，且反應具有綠色原子經濟性，環境友好等優點。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

本發明提供一種合成手性含氟β-氨基酸衍生物的方法，所述反應以含氟烯胺為反應底物，以鈀的手性雙磷配合物為催化劑，不對稱氫化合成手性氟β-氨基酸衍生物，反應式和條件如下：

式中：

Ar為苯基或含有取代基的苯環，所述的取代基為鹵素、萘基或C₁-C₂₀的烷基取代基中的至少一種；

R為甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、芐氧基(OCH₂Ph)、苯胺基(NHPh)中的一種.

Rf為CF₂H、C1-C6全氟取代的烷基中的一種。

基于以上技術方案，優選的，反應條件：

溫度：0-80℃；

溶劑：2,2,2-三氟乙醇或六氟異丙醇；

壓力：100-1000psi；

時間：15-48小時；

基于以上技術方案，優選的，所述手性雙膦配體為(R)-SynPhos，(R)-SegPhos，(S,S’,R,R’)-DuanPhos，(R,R)-Quinoxp*，(S,S)-Me-DuPhos,(S,S)-Ph-BPE中的一種。