[發明專利]一種治療膽管癌的藥物的制備方法

有效

• 申請號: 201910609729.1
• 申請日: 2019-07-08
• 公開（公告）號: CN111499622B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發明（設計）人: 陳啟緒;程偉;袁文鵬;任繼波
• 申請（專利權）人: 山東省科學院菏澤分院
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07D239/86;C07D277/24;C07D263/16
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 韓后良

本發明屬于醫藥工業領域，公開了一種治療膽管癌的藥物的制備方法；膽管癌治療藥物Varlitinib的制備方法包括：由2?氨基?5?硝基苯甲酸起始，經過醋酸甲咪環合、氯代合成中間體I；由2?氯?5?硝基苯酚起始，經過2?氯甲基噻唑取代，硝基還原合成中間體II；由1?氨基?2?丙醇為起始，通過BTC的環合反應，氯代合成中間體III；中間體I和中間體II通過C?N偶聯、硝基還原，最后與中間體III發生C?N偶聯反應后合成Varlitinib。本發明方法合成簡便，路線短，原料經濟，產率高，環境友好，適合工業化生成。

技術領域

本發明屬于醫藥工業領域，尤其涉及一種治療膽管癌的藥物的制備方法。

背景技術

膽管癌是起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，臨床較少見，與膽囊癌、壺腹癌同屬于膽道癌，膽管癌的臨床化療使用健擇(gemcitabine)、順鉑、奧沙利鉑、卡培他濱和5-氟尿嘧啶,?單藥或聯合用藥腫瘤靶向治療通過干擾促進癌細胞生長的特異受體與信號途徑發揮作用。靶向藥物分單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine?kinaseinhibitor,TKI)兩種。Varlitinib是一種HER2和EGFR雙重抑制的藥物，目前進入臨床實驗中，在未來可能對膽管癌的治療提供新的可用的藥物，目前國內尚未見varlitinib的制備方法，為了促進varlitinib的研究和應用，有必要提出一種新型的合成方法。

目前varlitinib的制備方法：2014年，Hou等報道了，以2-氨基-5硝基苯甲酸、甲咪、硝基噻唑為原料合成varlitinib，該方法合成原料易得，反應過程中收率較高，但合成過程中使用氯化亞砜為氯化試劑，環境污染大，產生大量的刺激性氣體，環境不友好（Chin.J.?chem,?2014,32,?538-544）。2015年徐佳彬等報道了，以2-氯-4-硝基苯酚和2-氰基-4-硝基苯胺為起始原料，經7步反應合成了varlitinib，總收率18.2%；但該方法中使用了較多的不穩定亞胺類化合物，有較多的副反應（Chinese?Journal?of?Synthetic?Chemistry，2015，23,?650-552）。

本發明提供一種合成簡便，路線短，原料經濟，產率高，環境友好，適合工業化生產的合成方法，該方法多次采用BTC/DMF合成的維爾斯邁爾氯代試劑，合成過程中不會產生大量的刺激性氣味，環境較友好。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種中間體、藥物、治療膽管癌的藥物及其制備方法和應用。

本發明是這樣實現的，一種中間體，所述中間體為：中間體I、中間體II、中間體III；

所述中間體I的結構為：

；

所述中間II的結構為：

；

所述中間體III的結構為：

。

本發明的另一目的在于提供一種由所述中間體制備的癌癥藥物。

本發明的另一目的在于提供一種由所述中間體制備的治療膽管癌的藥物，其特征在于，所述治療膽管癌的藥物為Varlitinib，所述治療膽管癌的藥物由中間體I、中間體II、中間體III、催化劑和堿組成；

中間體I和中間體II的摩爾比為1：1，中間體I和催化劑的摩爾比為1：0.05-0.15，中間體I和堿的摩爾比為！：1-2。

進一步，所述催化劑選擇碘化亞銅、溴化亞銅、醋酸吧、氯化鈀、四三苯基磷鈀或三苯基磷鈀中的一種；所述堿選擇碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、DABCO中的一種。

本發明的另一目的在于提供一種所述治療膽管癌的藥物的制備方法，所述治療膽管癌的藥物的制備方法包括：