[發(fā)明專利]一種治療膽管癌的藥物的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201910609729.1 | 申請(qǐng)日： | 2019-07-08 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN111499622B | 公開(kāi)（公告）日： | 2023-06-06 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 陳啟緒;程偉;袁文鵬;任繼波 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 山東省科學(xué)院菏澤分院 |
| 主分類號(hào)： | C07D417/14 | 分類號(hào)： | C07D417/14;C07D239/86;C07D277/24;C07D263/16 |
| 代理公司： | 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316 | 代理人： | 韓后良 |
| 地址： | 274000 山東省菏澤市牡*** | 國(guó)省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 治療 膽管癌 藥物 制備 方法 | ||
1.一種治療膽管癌的藥物的制備方法，其特征在于，所述治療膽管癌的藥物的制備方法包括：
步驟一，由2-氨基-5-硝基苯甲酸起始，經(jīng)過(guò)醋酸甲咪環(huán)合、氯代合成中間體I；所述中間體I的結(jié)構(gòu)為：
步驟二，由2-氯-5-硝基苯酚起始，經(jīng)過(guò)2-氯甲基噻唑取代，硝基還原合成中間體II；所述中間體II的結(jié)構(gòu)為：
步驟三，由1-氨基-2-丙醇為起始，通過(guò)BTC的環(huán)合反應(yīng)，氯代合成中間體III；所述中間體III的結(jié)構(gòu)為：
步驟四，中間體I和中間體II通過(guò)C-N偶聯(lián)、硝基還原，最后與中間體III發(fā)生C-N偶聯(lián)反應(yīng)后合成Varlitinib，所述Varlitinib的結(jié)構(gòu)為：
2.如權(quán)利要求1所述的治療膽管癌的藥物的制備方法，其特征在于，
所述步驟四中的中間體I和中間體IIC-N偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70-120℃，反應(yīng)時(shí)間選擇4-8h；
硝基還原反應(yīng)，溶劑選擇四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、二氯乙烷、苯、甲苯中的一種或幾種的混合；反應(yīng)催化劑選擇鐵粉、鋅粉、鈀碳、氯化鐵、氯化錫中的一種；反應(yīng)的時(shí)間選擇4-8h；
與中間體III的C-N偶聯(lián)反應(yīng)中溶劑選擇DMF、DMSO、二氧六環(huán)中的一種或幾種混合；催化劑選擇碘化亞銅、溴化亞銅、氯化銅、醋酸銅中的一種；堿選擇碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、DABCO中的一種；反應(yīng)溫度選擇80-100℃，反應(yīng)時(shí)間選擇4-8h。
3.如權(quán)利要求1所述的治療膽管癌的藥物的制備方法，其特征在于，所述治療膽管癌的藥物的制備方法的反應(yīng)方程式為：
4.如權(quán)利要求1所述的治療膽管癌的藥物的制備方法，其特征在于，所述中間體I的制備方法包括：2-氨基-5-硝基苯甲酸與醋酸甲咪的環(huán)合反應(yīng)中，溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇中的一種或幾種的混合；反應(yīng)溫度選擇60-80℃，反應(yīng)時(shí)間為4-6h；中間體I制備中的氯代反應(yīng)，氯代試劑選擇BTC/DMF合成的維爾斯邁爾試劑；反應(yīng)溶劑選擇四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一種或幾種的混合；其中BTC和DMF的摩爾比選擇1：3-5，6-硝基喹啉酮和BTC的摩爾比為1：0.33-0.6，反應(yīng)溫度選擇45-80℃，反應(yīng)時(shí)間選擇3-6h；
中間體I的制備方程式為：
5.如權(quán)利要求1所述的治療膽管癌的藥物的制備方法，其特征在于，所述中間體II的制備方法取代反應(yīng)中溶劑選擇四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯中的一種或幾種的混合；堿催化劑選擇三乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氨基鈉、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀中的一種或幾種混合；反應(yīng)溫度選擇40-100℃，反應(yīng)時(shí)間選擇2-8h；中間體II制備中的硝基還原反應(yīng)，溶劑選擇四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、二氯乙烷、苯、甲苯中的一種或幾種的混合；反應(yīng)催化劑選擇鐵粉、鋅粉、鈀碳、氯化鐵、氯化錫中的一種，反應(yīng)的時(shí)間選擇4-8h；
中間II的制備方程式為：
6.如權(quán)利要求1所述的治療膽管癌的藥物的制備方法，其特征在于，所述中間體III的制備方法的BTC的環(huán)合反應(yīng)中，溶劑選擇四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一種或幾種的混合；催化劑堿選擇三乙胺、吡啶中的一種；反應(yīng)溫度選擇45-80℃，反應(yīng)時(shí)間選擇3-8h；1-氨基-2-丙醇與BTC的摩爾比為1：0.33-0.5；中間體III制備中的氯代反應(yīng)氯代試劑選擇BTC/DMF合成的維爾斯邁爾試劑；反應(yīng)溶劑選擇四氫呋喃、二氧六環(huán)、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一種或幾種的混合；其中BTC和DMF的摩爾比選擇1：3-5，反應(yīng)溫度選擇45-80℃，反應(yīng)時(shí)間選擇3-6h；
中間體III的制備方程式為：
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