[發明專利]一種基于反向滴加的哌啶酸制備工藝

在審

• 申請號: 201910609148.8
• 申請日: 2019-07-08
• 公開（公告）號: CN110218176A
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發明（設計）人: 陳國慶;楊少強;曹眾;李懷鑫;張靈龍;陸毅;周廣;徐本全;吳林艷
• 申請（專利權）人: 海門華祥醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/42
• 分類號: C07D211/42
• 代理公司: 北京馳納智財知識產權代理事務所(普通合伙) 11367
• 代理人: 蔣路帆

本發明公開了一種基于反向滴加的哌啶酸制備工藝，屬于醫藥技術領域，一種基于反向滴加的哌啶酸制備工藝，可以將S1?S2和S3?S7同時進行，進而有效降低整體制備過程的持續時間，同時將制備過程中的滴加方式，從傳統的從上向下滴加變成從下向上滴加，待滴加液體在進入反應釜瞬間的沖擊力，會形成小水花，并向外向上擴散，水花會增加滴加的液體與反應物之間產生的液體對流，從而使得混合效果更好，進而一定程度上加快反應，提高制備效率，相較于從上向下滴加，還有效避免了因入水沖擊力造成液體的飛濺，進而導致粘附至內壁上，導致反應物的含量產生一定的改變的現象。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體地說，涉及一種基于反向滴加的哌啶酸制備工藝。

背景技術

哌啶酸(Pipecolic acid，簡稱PA)是一種重要的剛性環狀非蛋白質氨基酸，它既可以限定多肽的構象，還可作為不同化合物合成庫中的多功能骨架，所以廣泛用于許多手性藥物和生物活性物質的制備。如，新一代局麻藥羅哌卡因(Ropivacaine)、抗精神病藥物硫利噠嗪(Thioridazine)、免疫抑制劑雷帕霉素(Rapamycin)以及抗腫瘤抗生素山卓霉素(Sandramycin)等均是以哌啶酸或其衍生物為主要原料制得的。

由于哌啶酸及其衍生物具有的生物活性和廣泛的應用前景，其合成已引起眾多國外研究者的興趣，并開發出許多合成的新方法和新技術。哌啶酸及其衍生物作為一類應用廣泛的醫藥中間體，市場需求會越來越大。

本發明制備的哌啶酸具體為3-[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅氧代]-2-氨基丙基-二甲基乙基酯-1-哌啶酸，但是由于3-[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅氧代]-2-氨基丙基-二甲基乙基酯-1-哌啶酸的制備過程極為復雜，并且其所需制備時間極長，而且在整個制備流程中，環環相扣，制備步驟無法并行，使得很多步驟共同需要的長時間操作，例如滴加、攪拌等，不能同時進行，導致每一個步驟均需花去較長的時間，制備效率難提高，難度很難降低，給本藥物中間體的制備帶來很大的影響。

發明內容

1.要解決的技術問題

針對現有技術中存在的問題，本發明的目的在于提供一種基于反向滴加的哌啶酸制備工藝，它可以將S1-S2和S3-S7同時進行，進而有效降低整體制備過程的持續時間，從而提高制備效率，同時將制備過程中的滴加方式，從傳統的從上向下滴加改變成通過反向管從下向上滴加，待滴加液體在進入反應釜的瞬間的沖擊力，形成一定的小水花，并向外向上擴散，水花會增加滴加的液體與反應物之間產生的液體對流，從而使得混合效果更好，進而一定程度上加快反應，提高制備效率，相較于從上向下滴加，還有效避免了因入水沖擊力造成液體的飛濺，進而導致粘附至內壁上，導致反應物的含量產生一定的改變的現象。

2.技術方案

為解決上述問題，本發明采用如下的技術方案。

一種基于反向滴加的哌啶酸制備工藝，包括以下步驟：

S1、6Kg原料1、4.7Kg三乙胺、50g DMAP溶于36Kg二氯甲烷，降溫至0-20℃，滴加3.2Kg特戊酰氯，控溫0-5℃，10小時加畢，0-5℃下攪拌反應1h，GC檢測特戊酰氯≤1％；直接加入40Kg水淬滅，攪拌分液，再用30Kg 5％檸檬酸水溶液洗滌，至弱酸性，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，溶液待投下一步；

S2、向50L反應釜中加入2，醋酸鈉，Tempo，無水硫酸鈉和DCM，控溫10-20℃反應5小時；GC檢測，2的含量≤5％，放料過濾，10Kg 5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得淡黃色液體36Kg；

S3、將丁二醇4，甲叔醚和氫氧化鉀依次加入100L反應釜中，控溫10-50℃，滴加溴化芐，1小時加完，GC檢測，溴化芐≤1％，用30Kg×3水洗滌；無水硫酸鈉干燥，過濾，得到的粗產品5直接用作下步反應；