[發明專利]一種基于反向滴加的哌啶酸制備工藝

在審

• 申請號: 201910609148.8
• 申請日: 2019-07-08
• 公開（公告）號: CN110218176A
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發明（設計）人: 陳國慶;楊少強;曹眾;李懷鑫;張靈龍;陸毅;周廣;徐本全;吳林艷
• 申請（專利權）人: 海門華祥醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/42
• 分類號: C07D211/42
• 代理公司: 北京馳納智財知識產權代理事務所(普通合伙) 11367
• 代理人: 蔣路帆

1.一種基于反向滴加的哌啶酸制備工藝，其特征在于：包括以下步驟：

S1、6Kg原料1、4.7Kg三乙胺、50g DMAP溶于36Kg二氯甲烷，降溫至0-20℃，滴加3.2Kg特戊酰氯，控溫0-5℃，10小時加畢，0-5℃下攪拌反應1h，GC檢測特戊酰氯≤1％；直接加入40Kg水淬滅，攪拌分液，再用30Kg5％檸檬酸水溶液洗滌，至弱酸性，有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，溶液待投下一步；

S2、向50L反應釜中加入2，醋酸鈉，Tempo，無水硫酸鈉和DCM，控溫10-20℃反應5小時；GC檢測，2的含量≤5％，放料過濾，10Kg5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得淡黃色液體36Kg；

S3、將丁二醇4，甲叔醚和氫氧化鉀依次加入100L反應釜中，控溫10-50℃，滴加溴化芐，1小時加完，GC檢測，溴化芐≤1％，用30Kg×3水洗滌；無水硫酸鈉干燥，過濾，得到的粗產品5直接用作下步反應；

S4、向50L反應釜中加入5，醋酸鈉，Tempo，無水硫酸鈉和DCM，控溫10-20℃反應10小時；GC檢測，5的含量≤5％，放料過濾，10Kg5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌；無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得淡黃色液體7Kg；

S5、將DCM，6，S-叔丁基亞磺酰胺，原甲酸三甲酯和醋酸依次加入50L反應釜中，保溫溫度0℃攪拌15小時。將反應液旋干得12Kg粗品，用10Kg硅膠，約30Kg石油醚沖快速柱，得9Kg淡黃色液體，收率87％；

S6、將640g7，870g3溶入1000g t-BuOH中，氬氣流下加到滴液漏斗中。真空-0.04MPa置換氬氣3次。干冰/丙酮降溫至-50℃，緩慢滴加SmI2，控溫-50℃，15min滴完。-50℃保溫10小時，TLC監測原料7基本消失。滴加1.5L飽和硫代硫酸鈉水溶液，過濾,得到粗產品8；

S7、把粗產品8溶于2L THF中，用2L飽和食鹽水分液，分去下層水相，用500mL THF萃取水相，合并有機相。加100mL濃鹽酸，TLC監測8消失.，400ml MTBE萃取水相，合并有機相，加2L石油醚，用1L甲醇/1L水萃取，再用200ml甲醇/200ml水萃取；合并水相，用900ml石油醚洗滌1次，得到9；

S8、將9轉移到10L反應瓶，用約320g碳酸氫鈉調節PH≥8，加360g BOC2O，室溫攪拌12小時。TLC監測原料消失，500ml甲叔醚×2萃取，合并有機相干燥后旋干，通過柱層析得到300g白色固體10；

S9、將1Kg中間體10溶于5L DMF中，加入667g TBSCl和100g咪唑，20℃攪拌3小時，反應完全后加入3L水攪拌10min，分液，1LPE萃取水相，合并，1L水洗，1L飽和食鹽水洗，干燥，經柱層析純化，得到淡黃色油狀物111.3Kg；

S10、將11(1.3Kg)溶于6L甲醇中，加入碳酸鉀(100g)，在20℃下反應12小時，反應結束后旋干反應液，加1L水和3L甲叔醚攪拌5分鐘，分層，有機相干燥，旋干，得到粗產品12；

S11、濃縮液溶于4L二氯甲烷，加入三乙胺(540g)，冷卻至0℃，滴加甲基磺酰氯(400g，700mmol，2.0eq)，20℃攪拌1小時，反應結束后加入1.5L水攪拌，分去水相，1L碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮獲得粗品13；

S12、將粗品13溶于4L四氫呋喃中，冷卻至0℃下，加入叔丁醇鉀(400g)，20℃攪拌過夜，反應結束后加入1.5L水攪拌2h，分層，1L甲叔醚萃取，合并，1L飽和食鹽水洗滌，干燥，旋干獲得粗品，粗品經硅膠柱(1.5倍質量)純化(PE)獲得無色油狀物14500g；

S13、將1000g14溶于4L甲醇中，加入200g 10％Pd/C，通入氫氣，50℃攪拌1h。TLC檢測(PE：EA＝3:1)，反應，則繼續攪拌至反應結束；不反應且臭硫，則將鈀碳過濾，加200g無水硫酸銅50℃攪拌3h，濾掉硫酸銅，加入100g 10％Pd/C，通入氫氣，50℃攪拌1h后重復TLC檢測；不反應但不臭，則換新鈀碳重新反應，反應(約12小時)，則結束后，過濾，旋干獲得粗品；粗品經硅膠柱純化，獲得無色油狀物154600g，收率54.6％；

S14、將300g15，141g鄰苯二甲酰亞胺、300g三苯基膦溶于1.5L THF中，降溫至10℃，滴加350g DEAD，控制溫度10℃以下，20℃攪拌過夜，反應結束后加入500mL水，分層，EA萃取，合并，干燥，旋干獲得粗品；粗品經硅膠柱純化(PE：EA＝5:1)獲得無色油狀物16310g；

S15、將300g16溶于1L甲醇，20℃下加入76g水合肼，20℃溫攪拌約4h，濃縮至干，加1LPE:EA＝20：1打漿，過濾；濾液濃縮后加2L甲醇，20℃下加入150g水合肼，20℃溫攪拌約24h，濃縮至干，加1L PE:EA＝20：1打漿，過濾，濾液濃縮得到目標產品17200g。