[發明專利]一種對映純的手性雙烯配體的制備方法

有效

• 申請號: 201910606420.7
• 申請日: 2019-07-05
• 公開（公告）號: CN110283036B
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 劉愛芹;白著雙;許士琪;劉文倩;陳泳怡;張書銘;王濤;朱文寧;鄭金碩
• 申請（專利權）人: 山東省醫學科學院藥物研究所(山東省抗衰老研究中心;山東省新技術制藥研究所)
• 主分類號: C07C7/12
• 分類號: C07C7/12;C07C13/44
• 代理公司: 北京中政聯科專利代理事務所(普通合伙) 11489
• 代理人: 李春玲

本發明涉及手性化合物的純化制備，屬于化藥領域。一種對映純的手性雙烯配體的制備方法，采用柱層析分離手性雙烯配體，層析柱中的手性填料包含對甲氧基苯酰氯修飾的微晶纖維素，對甲氧基苯酰氯修飾的微晶纖維素以涂覆的固定化手段負載于氨丙基修飾的硅膠載體顆粒表面。以正己烷、異丙醇為洗脫劑進行柱層析拆分消旋的雙烯配體，所拆分對映異構體的ee值分別94.6％、100％。通過商品柱OJ?H與自制手性柱對雙烯配體的拆分對比，本技術方案能高效的將雙烯配體拆分，獲得100％ee值手性異構體以應用于實際工業生產中，達到了自制手性柱拆分雙烯催化劑配體進行工業化、商業化的目的。

技術領域

本發明涉及手性化合物拆分，尤其涉及一種對映純的手性雙烯配體的制備方法。

背景技術

宇稱不守恒現象下自然界進化出生物體的基本構成物質如L構型氨基酸、糖、酶等都是手性化合物。隨著化藥研究的逐步成熟，手性藥物的研究開發成為醫藥工業研究開發的新領域。基于生物大分子手性配位為基礎的新陳代謝活動，其微觀反應效率與分子核心手心位點有緊密的相關性。如乙胺丁醇(ethambutol)的S-S構型具有抗結核菌作用，而R-R構型則可導致失明；反應停事件更是因為手性化合物的研究工作不到位，導致成千上萬畸形兒的悲劇發生。根據ICH基本用藥管理規定，凡有不對稱中心的藥物，必須對其各個對映體進行生理活性的測定和評價。研制的新藥在上市前，更要求盡可能以單個對映體上市。據2018年藥渡的化藥報告指出，在現存的1500種化學藥物中，有35％以上的化藥具有手性結構，這些手性藥物中雖然只有60多種以單個對映體供給藥用，但隨著藥物機理研究的不斷深入，相信不久將會有更多的新老化藥均以單個對映體作為上市藥物使用。

早期手性藥物分子多采用消旋體拆分獲得，這樣的工藝路線設計僅拆分一項操作就將整體收率降低50％。后隨著手性合成技術的不斷發展，越來越多的藥物合成工藝中不斷爭取在復雜工藝的早期引入手性中心，提升整個工藝的產率。從現有技術來看，有許多可以實現不對稱合成與不對稱分離的方法，可以采用手性輔劑，手性試劑，手性催化劑，甚至可以通過控制手性的反映環境來實現手性合成。某些采用手性催化劑的合成方法還可以實現手性增殖，其中最常用的催化劑為金屬催化劑。

金屬催化劑進行不對稱催化時，其手性來自金屬催化劑中不對稱手性配體，其中手性雙烯類催化劑是目前應用較多的用來實現苯硼酸與各種Michael受體的不對稱Michael加成反應的效果較好的催化劑。常見的手性雙烯類催化劑有：

上述手性催化劑配體及其它手性催化劑或其配體制備路線的關鍵在于手性拆分。目前為了獲得對映純的手性配體，通常通過利用酶拆分獲得對映純的手性中間體，再對其進行進一步反應得到對映純的手性催化劑，但是這種方法往往由于反應終點不易檢測，操作繁瑣，通用性差等一系列的缺點使其受到一定的應用限制。而柱層析進行手性拆分是目前實現手性化合物最直接和最快速獲得大量對映純手性產物的最好的辦法。

因此，我們發展了一種利用柱層析實現手性雙烯配體快速分離和實現克級制備的方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種對映純的手性雙烯配體的制備方法，解決現在利用酶拆分合成過程中操作繁瑣、成本高、產物ee值低的問題。

技術方案

一種對映純的手性雙烯配體的制備方法，采用柱層析分離手性雙烯配體，層析柱中的手性填料包含對甲氧基苯酰氯修飾的微晶纖維素，所述手性雙烯配體結構式為：

及其對映異構體。

進一步，所述手性填料中對甲氧基苯酰氯修飾的微晶纖維素以涂覆方式的固定化手段負載于硅膠載體顆粒表面；

進一步，所述硅膠載體選自表面進行氨丙基修飾的硅膠，其硅膠顆粒表面鍵合氨丙基，用于提升與對甲氧基苯酰氯修飾的微晶纖維素與硅膠顆粒之間的分子間作用力；