[發明專利]高通量的化合物庫構建和篩選方法以及反應裝置

在審

• 申請號: 201910605212.5
• 申請日: 2019-07-05
• 公開（公告）號: CN112176418A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 董佳家;巴里·夏普利斯;孟根屹;郭太杰;馬天成
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C40B30/06
• 分類號: C40B30/06;C40B40/04;C40B50/08;C40B60/08;G01N33/50;C07D249/04;C07D249/06;C07D401/04;C07D401/06;C07D401/14;C07D403/12;C07D403/14;C07D413/06
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬思敏

本發明提供了高通量的化合物庫構建和篩選方法以及反應裝置。具體地，本發明的方法包括：(a)提供一反應器，所述的反應器包括n個各自獨立并可尋址的反應腔室；(b)在所述的n個反應腔室中，進行m個各自獨立的合成反應，從而構建獲得一化合物庫；以及(c)在進行了所述合成反應的反應腔室中，進行活性測試。在本發明中，可以在同一反應體系中，完成化合物的制備以及篩選過程，由于本發明的反應均為幾乎定量生成產物，因此產物無需分離即直接可用于酶學乃至細胞學的活性測試實驗。

技術領域

本發明涉及化學和生物領域，具體地，涉及高通量的化合物庫構建和篩選方法以及反應裝置。

背景技術

三氮唑是重要的五元氮雜環化合物，涉及廣泛的工業應用，例如農用化學品，腐蝕抑制劑，染料，熒光增白劑，以及生物活性劑等。疊氮類官能團在有機合成中有著極為重要和廣泛的用途，但是由于該類化合物都具有很高的能量，在合成，儲存，運輸過程中都有很大的安全隱患，導致合成和使用不易。人類目前掌握的合成疊氮類化合物的方法很有限，其中烷基，酰基，磺酰基疊氮大部分使用親核取代反應，使用NaN₃在極性溶劑中取代離去性官能團獲得，該方法需要進行分離純化，合成效率不高，導致在用于進一步的活性篩選時需要進行繁瑣的后處理。

在藥物和農用化學品的開發中，為了尋找生理活性物質(如先導化合物)，人們已經對商用化合物庫和通過組合合成法產生的化合物庫進行了篩選。然而，在用作藥物的化合物的合成中，分離和純化要花費大量時間，要找到可用做藥物的先導化合物也比較困難。組合化學產生的化合物庫是許多化合物的混合物，產物結構難以控制。此外，為了建立化合物庫，在合成化合物及其衍生物的過程中們需要鑒別化合物的結構，這樣才能確定適合對化合物進行改性的方法，以及探尋合成衍生物的反應條件。由此帶來的不利結果是，合成化合物需要花費大量時間。

因此，需要開發一種簡便、高效、高通量的合成化合物庫并進行活性篩選的方法。

發明內容

本發明提供了一種簡便、高效、高通量的合成化合物庫并進行活性篩選的方法。

本發明第一方面，提供一種用于高通量化合物庫構建和篩選的方法，包括：

(a)提供一反應器，所述的反應器包括n個反應腔室，其中所述反應腔室是各自獨立并可尋址的，并且所述n個反應腔室構成可尋址的反應腔室陣列；

(b)在所述的n個反應腔室中，進行m個各自獨立的合成反應，并在各個進行合成反應的反應腔室中各自獲得合成產物，從而構建獲得一化合物庫；

其中，所述的合成反應包括以下步驟：

(b1)在一個反應腔室中，在惰性溶劑中，用1,3-偶極環化試劑與含有末端不飽和鍵的反應底物進行1,3-偶極環加成反應，從而形成含有1,3-偶極環的反應產物；

以及(c)任選地，在進行了所述合成反應的反應腔室中，分別加入活性測試試劑，從而進行活性測試，從而對各個合成產物進行活性篩選；

其中，n為≥10的正整數，m為≤n且m≥10的正整數。

在另一優選例中，在步驟(c)中，在加入所述活性測試試劑后，進行孵育，使得所述的活性測試試劑與各個合成反應進行反應或接觸。

在另一優選例中，所述的反應器包括陣列反應器。

在另一優選例中，n為20-50000，較佳地36-10000，更佳地48-5000，最佳地96-2500。

在另一優選例中，所述的1,3-偶極環化試劑為R-N₃，式中，R為與疊氮基團相連的分子部分(moiety)或片段。

在另一優選例中，在二個或多個反應腔室進行相同的合成反應。

在另一優選例中，在各個反應腔室中進行不同的合成反應。