[發明專利]高通量的化合物庫構建和篩選方法以及反應裝置

在審

• 申請號: 201910605212.5
• 申請日: 2019-07-05
• 公開（公告）號: CN112176418A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 董佳家;巴里·夏普利斯;孟根屹;郭太杰;馬天成
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C40B30/06
• 分類號: C40B30/06;C40B40/04;C40B50/08;C40B60/08;G01N33/50;C07D249/04;C07D249/06;C07D401/04;C07D401/06;C07D401/14;C07D403/12;C07D403/14;C07D413/06
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬思敏

1.一種用于高通量化合物庫構建和篩選的方法，其特征在于，包括：

(a)提供一反應器，所述的反應器包括n個反應腔室，其中所述反應腔室是各自獨立并可尋址的，并且所述n個反應腔室構成可尋址的反應腔室陣列；

(b)在所述的n個反應腔室中，進行m個各自獨立的合成反應，并在各個進行合成反應的反應腔室中各自獲得合成產物，從而構建獲得一化合物庫；

其中，所述的合成反應包括以下步驟：

(b1)在一個反應腔室中，在惰性溶劑中，用1,3-偶極環化試劑與含有末端不飽和鍵的反應底物進行1,3-偶極環加成反應，從而形成含有1,3-偶極環的反應產物；

以及(c)任選地，在進行了所述合成反應的反應腔室中，分別加入活性測試試劑，從而進行活性測試，從而對各個合成產物進行活性篩選；

其中，n為≥10的正整數，m為≤n且m≥10的正整數。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反應腔室體積各自獨立地為5μL-5000μL。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的活性測試試劑選自下組：小分子化合物、蛋白、核酸、細胞、或其組合。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(c)中包括步驟：檢測各個反應腔室，從而分別得到各個腔室中的活性測試結果。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(b)中，所述的1,3-偶極環加成反應的反應式選自下組：

式中，R、R'、R”和R”'各自獨立地為R¹或而所述的R¹和R²各自獨立地為底物片段。

6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述的步驟(b)中，所述的1,3-偶極環加成反應的反應式如下：

其中，R、R”各自獨立地為R¹或所述的R¹和R²各自獨立地為底物片段。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(b)中，在步驟(b1)之前，還包括：

(b0)在惰性溶劑中，堿存在下，用胺片段(優選為R-NH₂)與FSO₂N₃進行反應，從而制得1,3-偶極環化試劑；

其中，R為與疊氮基團相連的分子部分(moiety)或片段。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括：

將所述反應底物、反應產物、和活性測試的數據，基于所述反應腔室的可尋址的地址進行關聯，從而獲得一個可尋址的數據集。

9.一種高通量的可尋址的反應裝置，其特征在于，所述的裝置包括：

(i)一反應模塊，所述反應模塊用于進行1,3-偶極環加成反應；并且所述反應模塊包括至少一個反應器，所述的反應器包括n個反應腔室，其中所述反應腔室是各自獨立并可尋址的，并且所述n個反應腔室構成可尋址的反應腔室陣列，所述反應腔室用于進行所述的1,3-偶極環加成反應，從而在反應腔室中形成合成產物；

其中，n為≥10的正整數，m為≤n且m≥10的正整數；

以及(ii)任選的活性測試模塊，所述活性測試模塊用于對所述反應腔室中形成的合成產物在原位進行活性測試，從而獲得活性測試數據。

10.如權利要求9所述的裝置，其特征在于，所述的反應器選自下組：微孔板、陣列PE管、陣列試管、陣列反應瓶、或其組合。

11.一種化合物庫的構建方法，其特征在于，包括步驟：

(1)使用權利要求9所述的高通量的可尋址的反應裝置，進行所述化合物庫的構建。

12.一種權利要求9所述的高通量的可尋址的反應裝置的用途，其特征在于，用于選自下組的一個或多個用途：

a)同時合成不同化合物；

b)高通量(HTS)隨機篩選具有生理活性的化合物；

c)藥物或農業化學品的尋找；和

d)藥物、或農用化學品的先導化合物的尋找。